Konsequenzen aus dem Studiendesaster um TeGenero-Antikörper

Freitag, 5. Mai 2006

Langen - Die schweren Komplikationen, zu denen es während der Phase-I-Studie des monoklonalen Antikörpers TGN1412 gekommen ist, werden vermutlich Konsequenzen haben. Vertreter des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) fordern in Nature Biotechnology (Maiausgabe) zusätzliche präklinische Studien, die allerdings auf besonders risikoreiche („high-risk“) Produkte beschränkt werden sollen. Im New England Journal of Medicine wird eine Registrierung der Studien in Datenbanken angeregt.

Nach den Angaben von PEI-Leiter Johannes Löwer und Mitarbeitern ist es mehr oder weniger Zufall, dass die Studie zum Antikörper TGN1412, die den ersten sechs Teilnehmern fast das Leben gekostet hätte, nicht in Deutschland durchgeführt wurde. Der Hersteller, das Würzburger Start-Up-Unternehmen TeGenero, hatte nämlich nicht nur bei der britischen Medicines and HealthCare Products Regulatory Agency (MHRA), sondern auch beim PEI einen Antrag gestellt. Die Zustimmung der MHRA traf allerdings drei Wochen früher ein als aus Langen, weshalb die Firma grünes Licht für den Studienbeginn in London gegeben hatte. 

Ähnliche Anträge werden die beiden Zulassungsbehörden auch in Zukunft bearbeiten müssen, denn neben den 15 derzeit zugelassenen oder kurz vor der Einführung stehenden monoklonalen Antikörper befinden sich laut PEI noch 150 weitere monoklonale Antikörper in der Entwicklung.

Über die Regeln, die für die präklinische und klinische Entwicklung dieser monoklonalen Antikörper gelten sollten, müsse jetzt nachgedacht werden. Das Paul-Ehrlich-Institut möchte nach eigener Angabe mit seiner Veröffentlichung eine Diskussion zwischen Industrievertretern, Forschern und den für die Genehmigung zuständigen Behörden anregen. Es gelte Wege zu finden, die einerseits erlauben, das enorme therapeutische Potenzial der Produktgruppe der monoklonalen Antikörper weiter zu entwickeln und andererseits das Risiko für Personen, die an einer klinischen Studie teilnehmen, auf das geringste mögliche Maß zu reduzieren.

Zunächst schlägt das PEI vor, besonders risikoreiche von weniger risikoreichen Produkten zu trennen. Dafür werden drei Kriterien vorgeschlagen: Als hochrisikoreich sollten monoklonale Antikörper gelten, die einen neuen Wirkungsmechanismus haben (Kriterium 1), für dessen Angriffsziel im Körper es kein Tiermodell gebe (Kriterium 2) und die sich von ihrer Struktur her von den bereits getesteten monoklonalen Antikörpern unterscheiden (Kriterium 3). Für diese („high-risk“) Produkte schlägt das PEI eine erweiterte präklinische Entwicklung vor. Das können zusätzliche Experimente an Zellkulturen, aber auch weitere tierexperimentelle Studien sein. Außerdem fordert das PEI den Verzicht auf ein Kohorten-Design bei der Phase-I-Studie.

Das Design der TGN1412-Studie hatte vorgesehen, dass nacheinander mehrere Kohorten aus je 8 Probanden mit dem monoklonalen Antikörper exponiert werden. Jeweils sechs sollten den Antikörper, die anderen beiden ein Placebo erhalten. Die Studie musste nach der ersten Kohorten abgebrochen werden, weil ein „cytokine release syndrome“ bei allen sechs Teilnehmern ein schweres Multiorganversagen ausgelöst hatte. In Zukunft dürfte in jeder Kohorte zunächst nur ein Patient nach dem anderen exponiert werden.

Diese Forderung stellt auch Alastair Wood von der Vanderbild Universität in Nashville (NEJM 2006: 354: 1869-1781). Wood geht jedoch noch weiter. Was wäre, wenn sich später herausstellen sollte, dass eine andere der zahllosen kleinen Start-Up-Firmen zu einem früheren Zeitpunkt einen ähnlichen monoklonale Antikörper TGN1412 getestet hätte (wofür es keinen Hinweis gibt). Dann hätte die TGN1412-Studie niemals beginnen dürfen. Um einen solchen Fall zu verhindern, müssten alle Studien in einem zentralen Register erfasst werden. Diese ethische Forderung ist nach Wood höher zu bewerten als die Bedenken der Hersteller, die  – wie TeGenero – ihre präklinischen Daten vollständig unter Verschluss halten.

Diese Datenbank sollte dann zumindest für die Zulassungsbehörden einsehbar sein. Mit dem Beginn der klinischen Studien sollten die Protokolle in einer öffentlich zugänglichen Datenbank wie ClinicalTrials.gov veröffentlicht werden. Dass die Daten der TGN1412-Studie nach dem Desaster von der MHRA zunächst noch unter Verschluss gehalten wurden, hält Wood nicht für angemessen. Die MHRA hatte die Einzelheiten der Studie erst am 5. April veröffentlicht, drei Wochen nach dem Beginn und gleichzeitigen Ende der Studie. /rme