Medizin

Kardiale Risiken von Erythropoetin - Zielwerte für Hämoglobin zu hoch

Donnerstag, 16. November 2006

Boston/Paris - Eine zu starke Korrektur des Hämoglobinwerts mit Erythropoetin erhöht bei Patienten mit chronischem Nierenversagen die kardiovaskuläre Morbidität. Dies zeigen zwei Studien im New England Journal of Medicine, die in den USA für Aufregung sorgen.

Der Umsatz von Präparaten mit dem Hormon Erythropoetin ist in den letzten Jahren stark gestiegen. In Deutschland verzehnfachten sich die Verordnungen in den letzten zehn Jahren. Die Hersteller setzen heute etwa 400 Millionen Euro um. Weltweit erzielen sie sogar Umsätze von mehr als 9 Milliarden Euro. Der Grund für den deutlichen Anstieg der Verordnungen ist einmal die Ausweitung der Indikation. Erythropoetin wird nicht mehr nur bei Dialyse-Patienten eingesetzt, sondern zunehmend auch bei Patienten mit leichterer chronischer Niereninsuffizienz vor der Schwelle zur Dialysepflicht. Diese leiden häufig an einer Anämie, weil mit dem zunehmenden Ausfall der Nierenfunktion auch die dortige Erythropoetin-Produktion versiegt. Weitere Indikationen bestehen bei der Krebschemotherapie, wenn diese eine Anämie auslöst oder nach Knochenmarktransplantation. 

Mit Erythropoetin lässt sich das Hämoglobin auf Normalwerte (oder darüber hinaus, wie beim verbotenen „Blutdoping“) steigern. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wird dies jedoch nicht angestrebt. Ziel ist aus medizinischer Sicht nicht die kosmetische Korrektur von Laborwerten, sondern die Besserung der Lebensqualität der Patienten, die aufgrund der Anämie unter Müdigkeit und Abgeschlagenheit leiden und bei denen die Anämie auch das Letalitätsrisiko steigert. Es gilt, die Prognose der Patienten zu verbessern oder wenigstens nicht zu verschlechtern.

Über die Zielwerte sowie über die Schwelle, ab der ein Einsatz von Erythropoetin sinnvoll ist, gibt es nach Auskunft von Giuseppe Remuzzi vom Mario Negri Institut in Bergamo kaum Studien (NEJM 2006; 355: 2144-2146). Es existiert aber eine Empfehlung der Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) der US-National Kidney Foundation, auf die auch die deutsche Gesellschaft für Nephrologie verweist. Die K/DOQI rät zu einem Ziel-Hb von mindestens 11 g/dl, warnt aber vor Werten über 13 g/dl. Die Erstellung der entsprechenden Leitlinie wurde der Firma Amgen – neben Johnson & Johnson einer der beiden Erythropoetin-Anbieter – gesponsert. Beide Seiten bestreiten, dass der Hersteller irgendeinen Einfluss auf den Inhalt der Leitlinie genommen hat. Interessant ist allerdings, dass der empfohlene Bereich von 11 bis 13 mg/dl über dem in den Fachinformationen angegebenen Werte von 10 bis 12g/dl liegt. 

Der Unterschied dürfte sich, wenn er von den Ärzten übernommen wird, durchaus auf die Umsatzzahlen der Hersteller auswirken. Ob dies auch Folgen für die Gesundheit der Patienten hat oder sie sogar fördert, dem gingen die beiden jetzt publizierten Studien nach. Die „Correction of Hemoglobulin and Outcomes in Renal Insufficiency“ oder CHOIR-Studie randomisierte an 130 US-Kliniken 1.432 Patienten entweder auf einen Ziel-Hb von 13,5 g/dl oder auf einen Ziel-Hb von 11,3 g/dl. Primärer Endpunkt war ein Composite aus Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall oder einer Hospitalisierung wegen chronischer Herzinsuffizienz ohne Nierenersatztherapie.

Wie Ajay Singh vom Brigham and Women's Hospital in Boston mitteilt, erreichten zur Überraschung der meisten Experten im Studienarm mit dem höheren Hb-Zielwert signifikant mehr Patienten den primären Endpunkt, nämlich 17,5 gegenüber 13,5 Prozent. Das ist immerhin ein Anstieg um etwa ein Drittel (Hazard ratio 1,34; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,03-1,74; p = 0,03). Dies bedeutet, dass den Patienten durch die ehrgeizige Therapie eher geschadet als genutzt wurde. Dies war auch der Grund, warum die Studie nach der zweiten von vier geplanten Zwischenauswertungen abgebrochen wurde. Die Autoren raten jetzt zu einem Ziel-Hb von 11 bis 12mg/dl.

Die zweite publizierte Studie war der „Early Anemia Treatment with Epoetin Beta“ oder CREATE-Trial. Hier wurden an 94 Zentren in 22 Ländern (überwiegend Europa mit starker deutscher Beteiligung) 603 Patienten mit Niereninsuffizienz (Grad 3 oder 4) auf Hb-Zielwerte von entweder 13,0 bis 15,0 g/dl oder 10,5 bis 11,5 g/dl randomisiert. Auch hier wurde ein Anstieg der kardiovaskulären Morbidität/Mortalität unter den hohen Zielwerten beobachtet, der aber nicht signifikant war. Der primäre Endpunkt aus acht kardiovaskulären Ereignissen war unter dem niedrigeren Hb-Zielwert um 22 Prozent niedriger: Hazard Ratio 0,78; 0,53-1,14). Außerdem kam es unter dem hohen Hb-Zielwert häufiger zur Dialysepflicht. Demgegenüber war die Lebensqualität der Patienten beim hohen Zielwert besser. Angesichts der fehlenden objektiven Besserung (das heißt tendenziell eher schädigenden Wirkung) spricht sich Studienleiter Tilman Drueke vom Hôpital Necker in Paris für den niedrigen Zielwert und damit für den zurückhaltenden Einsatz von Erythropoetin aus (NEJM 2006; 355: 2071-2084).

In Europa dürften die Ergebnisse eher gelassen aufgenommen werden, nicht so in den USA. Denn dort ist die Dialyse in den letzten Jahren zu einem Politikum geworden. Die Prognose von Dialyse-Patienten ist eindeutig schlechter als in Europa. Die Sterblichkeit liegt bei 22 Prozent gegenüber 15 Prozent in Europa. Das kann verschiedene Ursachen haben, vom Versicherungssystem, das viele Menschen zum Verzicht auf Dialyse-Termine zwingt, bis hin zu einem medizinisch-industriellen Komplex, der Patienten zu einer Übertherapie mit Erythropoetin überredet, was nicht nur knappe finanzielle Ressourcen verschwendet, sondern zudem noch die Prognose der Patienten verschlechtert.

Die FDA hat nach Presseberichten einen Health Alert angekündigt. Am Wochenende beginnt in San Diego die Jahrestagung der American Society of Nephrology. Dort soll dem Vernehmen nach eine Studie vorgestellt werden, nach der 37 Prozent der Patienten, die von einer großen Dialyse-Kette versorgt werden, Hb-Werte von 14 g/dl haben. © rme/aerzteblatt.de

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