Vioxx®-Nachlese: Kritik an frühem Studienabbruch einer Naproxen-Studie

Dienstag, 21. November 2006

dpa

Baltimore - Fast zwei Jahre nach ihrem vorzeitigen Abbruch sind jetzt die Ergebnisse der Alzheimer's Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial (ADAPT) in PLoS Clinical Trials (2006; 1: e33. doi:10.1371) publiziert worden. Sie hatten ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko für das nichtsteroidale Antiphlogistikum (NSAID) Naproxen gefunden, das heute als eines der in dieser Hinsicht sichersten NSAID gilt. Ein führender US-Kardiologe kritisiert die Entscheidung, die Studie vorzeitig abzubrechen. 

Ende September 2004 überschlugen sich die Ereignisse. Am 30. September gab Merck (in Deutschland MSD) die freiwillige weltweite Rücknahme des COX-2-Hemmers Rofecoxib bekannt. Eine Zwischenauswertung der APPROVe-Studie (Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX) hatte ergeben, dass das Medikament die Rate der kardiovaskulären Ereignisse gegenüber Placebo signifikant erhöht. Mitte Dezember verkündete der Mitbewerber Pfizer, dass auch Celecoxib in einer Studie (Adenoma Prevention with Celecoxib oder APC-Trial) zu einem Anstieg der kardiovaskulären Zwischenfälle geführt hatte. Anders als Merck zog Pfizer sein Medikament nicht zurück und konnte es seither mittels anderer Studien, in denen Celecoxib kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hatte, verteidigen (nahm jedoch später Valdecoxib, ein anderes „Coxib“, vom Markt). Drei Tage später verkündete das National Institute of Health dann den frühzeitigen Abbruch des Use of Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs Suspended in Large Alzheimer’s Disease Prevention Trial oder ADAPT-Studie, die jetzt publiziert wurde. 

In der ADAPT-Studie war ein Anstieg der kardiovaskulären Ereignisse unter dem NSAID Naproxen aufgefallen. Die FDA warnte daraufhin in einer Pressemitteilung vor den besonderen Risiken von Naproxen. Spätere Studien und Meta-Analysen kamen hingegen zu dem Ergebnis, dass Naproxen zu den NSAID mit dem geringsten kardiovaskulären Risiko gehört.

Die jetzige Publikation der ADAPT-Studie liefert kein klares Bild. Die Gruppe um Barbara Martin von der Johns Hopkins University in Baltimore, Maryland, berichtet, dass Naproxen die Rate der kardio- und zerebrovaskulären Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, Herzinsuffienz und transitorische ischämische Attacke) um 63 Prozent erhöht (Hazard Ratio 1,63; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,04-2,55), während für Celecoxib kein signifikantes Risiko gefunden wurde (Hazard Ratio 1,10; 0,67-1,79). Daraus ziehen die Autoren den Schluss, dass Naproxen mit einem erhöhten kardiovaskulären und zerebrovaskulären Risiko verbunden ist. Dies stößt auf Kritik.

Der Editorialist Steven Nissen, ein Kardiologe der Cleveland Clinic in Ohio, nimmt aus dem Composite-Endpunkt die Herzinsuffizienzen und transitorischen ischämischen Attacken heraus und ermittelt einen Anstieg der kardiovaskulären Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall) um 57 Prozent (Hazard Ratio 1,57; 0,87-2,81), der nicht mehr signifikant ist. Auch dieser Composite wird in der Studie erwähnt. Mit der Zahl der Endpunkte und der Zahl der Zwischenauswertungen steigt jedoch aus Gründen der Wahrscheinlichkeitsrechnung das Risiko, dass per Zufall auch ein signifikantes Ergebnis gefunden wird. 

Nissen kann zur Verteidigung von Naproxen anführen, dass eine spätere Meta-Analyse diesem Wirkstoff ein besonders günstiges kardiovaskuläres Sicherheitsprofil zuschreibt (McGettigan und Henry, JAMA  2006; 296: 1633–1644) mit einem relativen Risiko von 0,97 (0,87-1,07). Auch die FDA hat ihre Ansicht zu Naproxen inzwischen revidiert: Es wurde sogar zum Standardmittel erhoben, um Risiken neuer NSAID zu untersuchen. 

Retrospektiv betrachtet hält Nissen den vorzeitigen Abbruch der ADAPT-Studie für einen Fehler. Die Schuld schiebt er dem National Institute of Health zu. Dadurch sei die Öffentlichkeit verunsichert worden. Außerdem werde man jetzt möglicherweise nicht erfahren, ob eine Therapie mit NSAID (Naproxen oder Celecoxib) der Bildung von Darmpolypen vorbeugen kann. Die diesbezüglichen Daten der Studie wurden noch nicht publiziert. © rme/aerzteblatt.de