Zellarchitektur-Gen ist Ursache familiärer Pankreas-Karzinome

Mittwoch, 13. Dezember 2006

Seattle - Nach zehnjähriger Suche hat ein Forscherteam erstmals ein Gen gefunden, das ein Pankreaskarzinom auslösen kann. Nach dem Studienbericht in der Public Library of Science Medicine (2006; 3: e516) erklären Mutationen im Gen „Palladin“ auf dem Chromosom 4 einzelne Fälle von familiären Erkrankungen. Außerdem wird in den Tumorzellen das Palladium-Eiweiß vermehrt gebildet. Diese Veränderung findet sich auch bei den sporadischen Erkrankungen, welche die Mehrzahl der Pankreaskarzinome ausmachen.

Palladin ist nicht zufällig benannt nach Andrea Palladio, der als der bedeutendste Architekt der Renaissance in Oberitalien gilt. Das Eiweiß ist nämlich von großer architektonischer Bedeutung – in der menschlichen Zelle. Dort stabilisiert es das Zytoskelett. Dieses Zytosklett besteht aus den gleichen Eiweißen, die auch an der Beweglichkeit von Zellen beteiligt sind. Dazu zählt beispielsweise Actin, das zusammen mit Myosin für die Kontraktion von Muskelzellen zuständig ist.

Die Rolle von Palladin scheint nun darin zu bestehen, die Bewegungseiweiße wie Actin im Zytoskelett „in Stellung“ halten, wie Carol Otey von der Universität von North Carolina vermutet, die das Eiweiß vor sechs Jahren entdeckte. Wenn Palladin ausfällt, kommt es zu einer vermehrten Beweglichkeit der Zellen. Im Pankreas bedeutet dies, dass die Zellen den Kontakt zu der Basalmembran verlieren und sich schließlich aus dem eigenen Zellverband lösen. Wenn sie dann auch noch beginnen sich zu teilen, hat man es mit einem der bösartigsten Tumore des menschlichen Körpers zu tun. Die meisten Patienten leben nach Diagnosestellung weniger als ein Jahr.

Teri Brentnall, eine Forscherin an der Universität von Washington in Seattle stellte als erste fest, dass Palladin eine Rolle in der Pathogenese des Pankreaskarzinoms spielt. Seit einem Jahrzehnt hat Brentnall nach der Erklärung dafür gesucht, warum das Pankreaskarzinom, eine in der Pathogenese am wenigsten erforschten Krebserkrankungen des menschlichen Körpers, in manchen Familien gehäuft auftritt.

Ein Extrembeispiel ist die Familie “X”, die Brenthall betreut. In dieser Familie sind über 4 Generationen nicht weniger als 18 Personen am Pankreaskarzinom gestorben. Diese Familie “X” sowie weitere familiäre Erkrankungen, die Brentnall und Mitarbeiter ausfindig machen konnten, spielten eine wichtige Rolle bei der Identifizierung des Gens. Es konnte schließlich auf dem Chromosom 4 lokalisiert und entschlüsselt werden. Außerdem stellten die Forscher fest, dass das Palladin-Eiweiß bei praktisch allen Vertretern der Familie “X”, die an einem Pankreaskarzinom oder einer Dysplasie des Pankreasgewebes, einer Präkanzerose, erkrankt waren, besonders stark exprimierte. Die Konzentration in den Pankreaszellen war 21-fach höher als bei Gesunden. Warum das Eiweiß überexprimiert wird, wissen die Forscher noch nicht. Diese Überexpression fanden sie aber auch in einer Reihe von sporadischen Pankreaskarzinomen, was gegen einen Zufallsbefund spricht. Unklar ist nur, ob es Ursache oder Folge der Krebsentstehung ist.

Darüber hinaus fanden die Forscher heraus, dass bei den untersuchten Patienten mit familiärem Pankreaskarzinom (nicht aber bei den sporadischen Erkrankungen) auch eine Mutation im Palladin-Gen vorliegt. Diese Mutation führt zu einem veränderten Eiweiß und diese Veränderungen betreffen ausgerechnet jene Stelle, die für die „Ruhigstellung“ des Zytoskeletts verantwortlich ist. Wenn diese Mutation in menschliche Zelllinien eingebracht wurde, kam es hier zu einer Störung des Zytoskeletts und einer vermehrten Migration der Zellen. Dies spricht sehr stark für eine pathogenetische Bedeutung der Mutation bei den Erkrankungen. Vielleicht ist es sogar - möglicherweise in Verbindung mit anderen Onkogenen - eine der Ursachen der Erkrankung.

Sollte die Mutation für die Erkrankungen in der Familie „X“ verantwortlich sein, dann bedeutet dies nicht automatisch, dass dies auf alle familiären Pankreaskarzinome zutrifft, deren Anteil an allen Pankreaskarzinomen auf etwa 10 Prozent geschätzt wird. Der nächste Schritt besteht deshalb in einem Screening anderer Patienten. Sollte die Mutation weit verbreitet sein, dann könnte die Entdeckung Ausgangspunkt für einen Gentest sein. Er wäre sicherlich von großem Nutzen für die Angehörigen der Patienten, denn die Früherkennung ist schwierig. Zwar kommt es ähnlich wie beim Darmkrebs lange vor der Entstehung des Karzinoms zu Dysplasien der Schleimhaut. Diese sind aber in den millimeterengen Pankreasgängen der Endoskopie weniger gut zugänglich wie die Polypen in den Weiten des Kolon. © rme/aerzteblatt.de