Methusalem-Gen für geistige Fitness im Alter entdeckt

Mittwoch, 27. Dezember 2006

New York - Eine genetische Variante im Cholesterinstoffwechsel erhöht nicht nur die Chancen, hundert Jahre alt oder älter zu werden. Einer neuen Publikation in Neurology (2006: 67: 2170-2175) zufolge dürften die Genträger auch hoffen, bis ins hohe Alter geistig rege zu bleiben.

Seit 1998 sind Nir Barzilai vom Albert Einstein College of Medicine in New York den genetischen Geheimnissen der Langlebigkeit auf der Spur. Im Longevity Genes Project untersuchen sie eine Gruppe von Ashkenazi-Juden, die 95 Jahre oder älter geworden sind. Dass die Gruppe der aus Osteuropa stammenden und dort über Jahrhunderte segregiert lebenden Volksgruppe genetisch homogen ist, war ein Vorteil für die Foscher. Dies erhöht die Chancen unter den vielen individuellen Abweichungen von der Norm jene zu finden, die vielleicht für die ungewöhnliche Lebensspanne dieser Menschen verantwortlich ist.

Vor einigen Jahren war den Altersforschern aufgefallen, dass bei den Hundertjährigen das Cholesterin im Blut in ungewöhnlich großen Lipoproteinen transportiert wird (JAMA 2003; 290: 2030-2040). Dies könnte dazu führen, dass mehr Cholesterin in Partikeln gebunden ist und sich deshalb nicht in den Gefäßen ablagern kann, wo es ansonsten eine Atherosklerose auslösen würde, die zu den wesentlichen Todesursachen zählt. Da die Atherosklerose als Zerebralsklerose auch die Hirngefäße betrifft, könnten größere Transportproteine für Cholesterin auch vor einem geistigen Verfall schützen.

Die Forscher konnten die vergrößerten Lipoproteine auf eine Variante im Gen für das Cholesteryl-Ester-Transfer-Protein (CETP) zurückführen. CETP reguliert den Umschlag von Cholesterin von den großen High-Densitiy-Lipoproteinen (HDL) in die kleineren Low- oder Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL und LDL). Defekte in CETP gehen demnach mit einer Vergrößerung der Lipoproteine einher. In der früheren Studie konnten Barzilai und Mitarbeiter zeigen, dass unter den Methusalems seiner Studie die Träger des Allels 405 VV besonders häufig vertreten waren. 405VV zeichnet sich durch den Wechsel der Aminosäure Isoleucin zu Valin an der Position 405 des CETP-Gens aus. Dadurch sinkt die Aktivität des Genprodukts CETP. Dies allein könnte die Chancen auf ein hohes Alter erhöhen.

Nicht nur das: In der aktuellen Publikation zeigen die Autoren, dass die Träger des CEPT-VV-Genotyps ihre geistige Frische doppelt so häufig durch ein gutes Abschneiden im Mini-Mental State Examination (MMSE) unter Beweis stellen, indem sie dort nämlich 25 oder mehr Punkte schafften. Diese Ergebnisse konnten die Forscher an einer anderen Kohorte, der Einstein Aging Study bestätigen, weshalb es sich kaum um ein Zufallsergebnis handeln dürfte. Die Forscher konnten auch zeigen, dass die Träger des CEPT-VV-Genotyps verminderte CEPT-Konzentrationen im Blut haben. Damit drängt sich die Frage auf, ob eine künstliche Senkung der CEPT-Konzentration nicht die gleiche Wirkung haben dürfte wie die Genvariante.

Bis vor kurzem hatte der Hersteller Pfizer einen derartigen Wirkstoff in der klinischen Entwicklung. Der CETP-Inhibitor Torcetrapib wurde in 250 Zentren in Australien, Europa und Nordamerika an rund 15.000 Patienten getestet. Die ILLUMINATE-Studie sollte belegen, dass der neuartige Lipidsenker, der den HDL-Wert in einer früheren Studie um 45 gesteigert hatte, bei Diabetikern oder Menschen mit aus anderen Gründen erhöhtem kardiovaskulärem Risiko die Prognose verbessert. Vor wenigen Wochen musste der Hersteller dann aber überraschend den Abbruch der Studie bekannt geben. Statt die Sterblichkeit zu senken, war es unter der Therapie zu einem signifikanten Anstieg der Todesfälle gekommen.

Dies zeigt einmal mehr, dass man in der Medizin mit Plausibilitätsüberlegungen zurückhaltend sein muss. Was in der Theorie einleuchtet, hält der empirischen Überprüfung in einer randomisierten kontrollierten Studie oft nicht stand. Im Fall von Torcetrapib könnte der ungünstige Ausgang mit einer Nebenwirkung (Blutdrucksteigerung) zusammenhängen. Pfizer und der Konkurrenten Roche haben weitere CETP-Inhibitoren in der "Pipeline", sodass man auf weitere Ergebnisse gespannt sein kann. Dass diese einmal eine lebensverlängernde Wirkung haben werden, ist reine Spekulation. rme/aerzteblatt.de