Rückblick 2006

Dienstag, 2. Januar 2007

Köln - Zu den dramatischen Ereignissen des Jahres 2006 zählt sicherlich der katastrophale Ausgang einer Medikamentenstudie, die im März von einer US-Firma an einer britischen Klinik mit einem deutschen Produkt durchgeführt wurde. Ein monoklonaler Antikörper, der als Medikament zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen gedacht war und sich in den tierexperimentellen Studien als sicher erwiesen hatte, löste bei allen sechs Probanden einen „Zytokinsturm“ aus, an dem die Patienten ohne die Hilfe der Intensivmediziner sicher gestorben wären. Seither beschäftigen sich medizinische Experten mit der Frage, wie eine ähnliche Katastrophe in Zukunft vermieden werden könnte, während die Opfer auf eine angemessene Entschädigung warten.

Auf Entschädigung hoffen auch Tausende von Patienten, die vor dem 30. September 2004 mit dem Coxib Rofecoxib (Vioxx®) behandelt wurden. In den USA wurden erst wenige Verfahren beendet und die meisten konnte der Hersteller Merck (in Deutschland MSD) für sich entscheiden. Für die Zulassungsbehörden stellt sich die Frage, wie sie mit der Risikobewertung bei den übrigen Coxiben verfahren. Die Vioxx-Affäre hat dabei weite Kreise gezogen, die inzwischen auch die Gesamtgruppe der nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) erfasst, die sich nicht nur chemisch, sondern auch in ihren kardialen Risiken unterscheiden. Jeder Wirkstoff ist einzeln zu betrachten, wobei neben den kardialen Risiken die gastrointestinale Verträglichkeit zu berücksichtigen sein wird. Die europäische Zulassungsbehörde EMEA hat mit der Bewertung begonnen.

Umstritten ist auch der Einsatz von Aprotinin zur Prävention von Blutverlusten nach Bypass-Operationen, seit Anfang des Jahres zwei Studien eine im Vergleich zu anderen Therapien erhöhte Rate von thromboembolischen Ereignissen ergaben. Die FDA verschärfte Ende des Jahres die Zulassung. Das Medikament soll nur noch bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko eingesetzt werden, wo es den Bedarf an Bluttransfusionen deutlich senkt. Denn Bluttransfusionen, das zeigen andere Studien wirken sich generell negativ auf die Prognose von Bypass-Patienten aus.

Bedeutendste Medikamentenrücknahme war Exanta® mit dem Wirkstoff Ximelagatran, dem ersten oral verfügbaren direkten Thrombininhibitor. Der Wirkstoff hätte die postoperative Thromboseprophylaxe sicherlich vereinfacht und vielleicht auch effektiver gestaltet. Doch eine hohe Rate an Leberschädigungen, deretwegen das Medikament in den USA im Gegensatz zu Deutschland und zahlreichen anderen europäischen Ländern nicht zugelassen war, verbot den weiteren Einsatz. 

Leberschäden sind auch unter dem Antibiotikum Telithromycin (Ketek®) möglich, das Gegenstand  mehrerer Warnungen war, und deren Anwendung die FDA kürzlich deutlich einschränkte. Es darf aber weiter verordnet werden. Dies gilt auch für das Kontrazeptions-Pflaster Evra®, trotz eines zweifach erhöhten Risikos auf eine tiefe Venenthrombose, für ADHS-Medikamente wie Ritalin®, trotz vereinzelter kardialer Todesfälle und Halluzinationen, und für den Proteasehemmer Tipranavir, der mit intrazerebralen Blutungen in Verbindung gebracht wurde. Dies sind nur drei weitere Medikamente, die im letzten Jahr mit Health Alerts der FDA belegt wurden.

Einer möglichen Übertherapie trat die FDA jüngst bei dem verbreiteten Einsatz von Erythropoetin bei Dialysepatienten entgegen. Eine im New England Journal of Medicine publizierte Studie (NEJM 2006; 355: 2085-2098) hatte ergeben, dass eine zu starke Anhebung der Hämoglobin-Werte bei Patienten mit chronischem Nierenversagen das Risiko von lebensbedrohlichen kardiovaskulären Komplikationen erhöhen kann.

Umstritten blieb im vergangenen Jahr der Einsatz von Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen. Die FDA legte im Dezember eine neue Risikobewertung vor, nach der die selektive Serotonin-Reputake-Inhibitoren bei jüngeren Patienten das Suizidrisiko erhöhen. Die Bewertung stützt sich dabei auf zum Teil unveröffentlichte Studien, welche die Hersteller in der Vergangenheit zurückgehalten hatten. Ein Beratergremium empfahl der FDA eine spezielle Warnung in die Fachinformationen aufzunehmen. Eine Kontraindikation ist jedoch nicht vorgesehen.

Doch nicht nur Medikamente können Gesundheit und Leben der Patienten gefährden. Der Fortschrittsglaube vieler Kardiologen erhielt im März dieses Jahres einen Dämpfer, als auf einer Tagung des American College of Cardiology die Ergebnisse der BASKET-LATE-Studie vorgestellt wurden. Sie zeigen ein langfristig signifikantes, wenn auch gering erhöhtes Sterberisiko für die teuren Medikamenten-Stents, die viele Kardiologen den unbeschichteten Metall-Stents vorziehen. Im September bestätigte eine auf dem europäischen Kardiologenkongress in Barcelona vorgestellte Meta-Analyse diese Bedenken.

Danach erhöhten die Medikamenten-Stents langfristig das Risiko auf einen erneuten Infarkt und den Tod der Patienten. Viele Kardiologen führen dies auf die bisher zu kurze antithrombozytäre Begleittherapie zurück. Weder die Zulassungsbehörden noch die kardiologischen Fachverbände konnten sich dazu durchringen, diese Hypothese in einer neuen randomisierten kontrollierten Studie zu untersuchen. Die FDA ermahnte die Kardiologen lediglich, die Medikamenten-Stents nur in den zugelassenen Indikationen einzusetzen, wohl wissend, dass die meisten Stents „Off-label” eingesetzt werden. Die FDA warnte vor allem vor dem Einsatz bei komplexen Stenosen und Mehrgefäßerkrankungen. Viele Kardiologen dürften sich überlegen, ob sie diese Patienten nicht doch besser zum Kardiochirurgen überweisen. Auch Karotis-Stents sind, wie eine vergleichende Studie im New England Journal of Medicine (NEJM 2006; 355: 1660-1671) zeigt, nicht immer besser als eine Operation (Endarteriektomie).

Probleme gibt es auch bei Herzschrittmachern und implantierten Kardioverter-Defibrillatoren (ICD), die in den letzten Jahren stark miniaturisiert wurden, was sich offenbar negativ auf deren Zuverlässigkeit ausgewirkt hat. Eine der Folgen ist ein vierfacher Anstieg der Austausch-Operationen bei den ICD, wie eine Analyse von FDA-Daten im amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2006; 295: 1901-1906) ergab.

Auf die Nachteile der apparativen Diagnose wiesen zwei andere Studien hin. Der Pulmonaliskatheter, einst als wertvolles Instrument in der Intensivmedizin gepriesen, weil er eine exakte und zeitnahe Berechnungen des Herzzeitvolumens ermöglicht, kann, da er durch das rechte Herz bis in die Lungenarterie vorgeschoben wird, Herzrhythmusstörungen auslösen. Diese Nachteile wiegen schwerer als die gewonnenen Informationen über die Herzleistung.

Schon vor drei Jahren hatte eine Studie gezeigt, dass Mortalität und Morbidität der Patienten auf Intensivstation erhöht sind, wenn ein Pulmonaliskatheter gelegt wird (JAMA 1996; 276: 889-97). Eine aktuelle Studie bestätigt dies (NEJM 2006; 354: 2213-24). Ähnlich kompliziert wie das Legen eines Pulmonaliskatheters ist die Platzierung der Sonde für die fetale Pulsoxymetrie. Gynäkologen müssen sie nach Blasensprung in den Uterus vorschieben und auf die Wange des Feten kleben. Die allgemein beklagte hohe Rate an Schnittentbindungen (in Deutschland schon jede vierte Geburt) lässt sich auf diese Weise in einer Studie jedoch nicht senken (NEJM 2006: 355: 2195-2202).

Es gab aber auch Fortschritte in der Therapie. Am spektakulärsten war sicherlich die erste großflächige Gesichtstransplantation. Diese wurde zwar bereits im November 2005 durchgeführt. Doch das erste Foto der Patientin wurde erst nach mehreren Monaten in 2006 veröffentlicht. Es zeigt die lächelnde Patientin, die zwar den Mund noch nicht vollständig schließen kann, aber ebenso wie die Chirurgen mit dem Resultat zufrieden zu sein scheint. Der 39-Jährigen Frau waren bei einer Hundeattacke Mund sowie Teile von Nase und Wangen entrissen worden. Dank des Transplantats kann sie hoffen wieder rehabilitiert zu werden, sofern sie die Einnahme der immunsupprimierenden Medikamente streng befolgt. 

Ebenfalls aufsehenerregend war das Video eines Tetraplegikers, das Nature (2006; 442: 164-171) im Juli vorstellte. Der Patient bewegte einen Cursor auf einem Computerbildschirm allein kraft seiner Gedanken, die mit einem auf den Gyrus praecentralis implantierten Sensor aufgefangen wurden. BrainGate® ist zwar für die klinische Anwendung noch nicht ausgereift. Die Forscher arbeiten jedoch bereits an Hirnimplantaten, die auch komplexere gedankliche Befehle ohne Umwege in komplexe und schnelle Bewegungen umsetzen sollen.

Bemerkenswert ist auch eine Studie britischer Hirnforscher, die bei einer jungen Frau, welche die Kriterien des Wachkomas erfüllte, Zeichen einer Kommunikationsfähigkeit nachwiesen. Nach Ansprache der Patientin wurden in der funktionellen Magnetresonanztomographie charakteristische Aktivitätsmuster gemessen. Die Patientin scheint nach einer Publikation in Science (2006; 313: 1402) selbst zu komplexeren mentalen Aufgaben fähig zu sein.

Vorerst nur in den USA zugelassen ist AbioCor® das erste komplett implantierbare Kunstherz. Die Pumpe kommt ohne perkutane Drähte und Schläuche aus. Angetrieben wird sie von einer Batterie, die per Induktionsstrom nachgeladen wird. Das erhöht die Mobilität der Patienten beträchtlich. Doch eine dauerhafte Lösung stellt AbioCor nicht dar. Alle 14 Patienten, die es im Rahmen der klinischen Erprobung erhalten haben, sind mittlerweile verstorben - nach durchschnittlich 5 Monaten. 

Überraschend für viele Pharmakologen war, dass die Partydrogen Ketamin auch bei ansonsten therapierefaktären Patienten schwere Depressionen binnen weniger Stunden verfliegen lässt (Archives of General Psychiatry 2006; 63: 856-864), während die etablierten Antidepressiva eine Latenz von mehreren Wochen haben, in denen das Suizidrisiko wegen der Antriebssteigerung erhöht sein kann. Auch die Tatsache, dass das Antihypertonikum Losartan beim Marfan-Syndrom die Aortendissektion verhindert, hätten viele Experten nicht erwartet. Für die Patienten könnten sich aus den Ergebnissen der tierexperimentellen Studie (Science 2006: 312: 117-21) wertvolle Perspektiven ergeben, ist doch die Aortendissektion eine häufige Ursache für einen vorzeitigen Tod beim Marfan-Syndrom.

Die Impfstoffherstellung hat in den letzten Jahren sehr von der Gentechnik profitiert. Es ist heute technisch möglich, beliebige Antigene in einem Impfstoff zusammenzufügen. Die wichtigste Neueinführung war sicherlich der erste Impfstoff gegen humane Papillomaviren (HPV). Die quadrivalente Vakzine schützte in den Studien fast zu 100 Prozent vor einer Infektion mit den vier wichtigsten onkogenen HPV-Typen – allerdings nur, wenn noch keine Infektion erfolgt war. Die Impfung müsste deshalb idealerweise in der Pubertät erfolgen, bevor die Jugendlichen intime Kontakte haben.

Anfang des Jahres erteilte die europäische Arzneibehörde EMEA auch einem Impfstoff gegen Rotaviren die Zulassung. Der Impfstoff schützt Säuglinge ab der 6. Lebenswoche vor einer Durchfallerkrankung, die allerdings in den Industrieländen in der Regel nicht tödlich verläuft. Dies dürfte viele Eltern am Sinn der Impfung zweifeln lassen. Sicherheit und Wirksamkeit sind aber nach Studien an 63.225 Säuglinge gut dokumentiert und die bei früheren Impfstoffen beobachteten Darminvaginationen traten nicht vermehrt auf.

Die mangelnde Akzeptanz der Impfungen war auch in 2006 ein Problem. Eine Masernepidemie erfasste auch Deutschland. In England kam es zum ersten Todesfall seit 14 Jahren. Derweil kam es in Teilen der USA zu einer Mumps-Epidemie, trotz der dort hohen Impfrate. Eine verminderte Immunogenität der MMR-Vakzine wurde als Ursache diskutiert.

Fortschritte in der Krebstherapie sind meistens nicht sehr spektakulär. Die Verbesserungen erfolgen in kleinen Schritten. Dies gilt auch für die neuen „zielgerichteten“ Therapien. Ein großer Fortschritt liegt bereits dann vor, wenn wie beim Angiogenese-Hemmer Bevacizumab beim Darmkrebs die Überlebenszeit um wenige Monate verlängert wird. Dies schmälert die Kosten-Effektivität von Krebstherapien, zumal die neuen Therapien nicht gerade kostengünstig sind. Krebstherapien gehören deshalb zu den Behandlung mit dem größten Risiko einer Negativbewertung durch die britische NICE, der Bevacizumab und Cetuximab zu teuer sind und die Erlotinib und Pemetrexed als nicht kosteneffektiv einstufte. Dagegen wurde Trastuzumab zur Überraschung vieler Onkologen für den National Health Service auch zur Behandlung des Frühkarzinoms genehmigt – möglicherweise auf Druck der Öffentlichkeit. 

Bei der häufigsten Krebserkrankung der Frau, dem Mammakarzinom wird zurzeit auch in Deutschland ein flächendeckendes Mammographie-Screening eingeführt. Der Wert der Mammographie bleibt indes umstritten. Zwar räumt auch das Nordic Cochrane Centre erstmals ein, dass die Früherkennung die Sterblichkeit am Brustkrebs senkt (Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, doi: 10.1002/14651858.CD001877.pub2). Doch die hohe Zahl an falsch-positiven Befunden und die damit verbundenen Sorgen lassen die Autoren weiter am Sinn der Mammographie zweifeln.

Auch der Erfolg der Darmkrebsfrüherkennung per Koloskopie, die in Deutschland bereits von den Kassen bezahlt wird, steht keineswegs fest. In den USA, wo die Untersuchung Rentnern seit 1998 angeboten wird, ist es bisher nicht zum erhofften starken Anstieg der Diagnose im kurablen Stadium gekommen (JAMA 2006; 296: 2855-2856), was aber auch eine Folge der geringen Akzeptanz der Untersuchung sein kann. Seit Jahren bemüht sich eine Arbeitsgruppe der Columbia Universität in New York, die Experten von den Vorteilen einer Lungenkrebsfrüherkennung mittels Spiral-Computertomographie zu überzeugen. Eine jährliche Untersuchung von starken Rauchern könnte 80 Prozent der Todesfälle verhindern, behauptet die Gruppe in einer neuen Publikation (NEJM 2006; 355: 1763-1771). Andere Experten bleiben jedoch skeptisch, sie wollen die Ergebnisse laufender Studien abwarten. 

Die Ursache der meisten Krebserkrankungen bleibt unklar. Neben Umweltfaktoren (Strahlung, Chemikalien), dem Zufall oder den Auswirkungen des Alterns könnten auch iatrogene Faktoren eine Rolle spielen. Dies zeigte sich zuletzt in der Women's Health Initiative, die im Juli 2002 abgebrochen wurde, weil es unter der Therapie mit Östrogenen zu einem signifikanten Anstieg der Brustkrebsfälle gekommen war. Die Studie beendete die Ära der Hormonersatztherapie, mit der Gynäkologen postmenopausale Frauen vor Osteoporose und Herzinfarkt schützen wollten. In den USA brachen die meisten Frauen nach bekannt werden der ersten Ergebnisse die Behandlung ab. Dennoch hätte kaum jemand damit gerechnet, dass es innerhalb weniger Jahre zu einem Rückgang der Brustkrebsinzidenz kommen würde, wie sie jetzt auf der San Antonio Breast Cancer Symposium gleich von zwei Arbeitsgruppen berichtet wurde. Nach Hochrechnungen ist die Zahl der Brustkrebserkrankungen bereits 2003 um 14.000 gesunken. Es bleibt abzuwarten, ob sich dieser Trend fortsetzt, oder ob die Hormone durch ihre wachstumsfördernde Wirkung nur den Zeitpunkt der Diagnose vorverlegt hatten.

Nicht erfüllt haben sich bisher die hohen Erwartungen, die in die Stammzelltherapie gesetzt werden. In der Kardiologie, in der die Infusion von Stammzellen aus dem Knochenmark in die Koronarien die Selbstheilung des Myokards stimulieren soll, kommt es – bei optimistische Interpretation der Daten – allenfalls zu einer leichten Verbesserung der linksventrikulären Auswurffraktion (NEJM 2006; 355: 1210-1221). Andere Studien zeigen gar keine Wirkung. Vielleicht sind aber nur noch nicht die geeigneten Zellen gefunden worden. Die Hoffnungen ruhen weiterhin auf embryonalen Stammzellen, deren Gewinnung jedoch ethisch umstritten bleibt. Deshalb sorgte eine Publikation von US-Wissenschaftler in Nature (2006: doi:10.1038/nature05142) für Aufsehen, nach der Stammzellen wie bei der Präimplantationsdiagnostik einem Embryo entnommen werden können, ohne diesen zu zerstören. Da die Forscher nach den Experimenten die Embryonen zerstörten, blieben sie den Beweis schuldig, dass diese Technik in der Praxis anwendbar wäre.

Immer wieder finden sich in den biotechnologischen Journals spektakuläre Berichte über die Differenzierung von embryonalen Stammzellen in funktionelle Organzellen. Dass dies aber noch keine Garantie für einen klinischen Nutzen ist, zeigt eine experimentelle Studie zum Morbus Parkinson. US-Forscher konnten – im Tiermodell – zwar die Symptome lindern, mussten bei der näheren Untersuchung der Zellen jedoch feststellen, dass nicht alle Zellen den fehlenden Neurotransmitter Dopamin produzierten. Einige zeigten ein unkontrolliertes Wachstum. Wenn man bedenkt, dass im Prinzip eine maligne transformierte Zelle für die Krebsentstehung ausreicht, ist das keine optimistisch stimmendes Ergebnis. © rme/aerzteblatt.de