Studie sieht langfristig erhöhte Sterblichkeit nach Gabe von Aprotinin

Mittwoch, 7. Februar 2007

San Bruno - Im letzten Jahr hatte eine prospektive Beobachtungsstudie die Sicherheit des seit Mitte der 1980er-Jahre in der Herzchirurgie eingesetzten Antifibrinolytikums Aprotinin (Trasylol®) infrage gestellt. Damals wurde eine erhöhte perioperative Sterblichkeit gefunden. Jetzt berichtet die gleiche Gruppe im amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2007; 297: 471-479) über einen langfristig erhöhten Anstieg der Mortalität. Die Ergebnisse sorgen für erhebliche Verunsicherung, können die Frage der Sicherheit aber nicht klären.

Lange galt Aprotinin als ein vorteilhaftes, wenn auch teures Medikament. Das aus Rinderlungen gewonnene Polypeptid verringerte bei größeren Operationen die Blutverluste. Die Cochrane Collaboration errechnete in einer Übersicht eine Verminderung der Bluttransfusionen um 30 Prozent und konstatierte eine tendenzielle Überlegenheit gegenüber Tranexamsäure. Durchschnittlich würde bei jeder Operation etwa eine Blutkonserve durch Aprotinin eingespart, ohne dass das Risiko von thromboembolischen Komplikationen signifikant ansteigen würde. Dies überzeugte viele Kardiochirurgen und 2005 wurde Aprotinin weltweit etwa 600.000 Mal eingesetzt, davon 246.000 Mal allein in den USA.

Diese Bild wurde im letzten Jahr durch die Ergebnisse einer prospektiven Beobachtungsstudie im New England Journal of Medicine (NEJM 2006; 354: 353-365) nachhaltig getrübt. Die „Ischemia Research and Education Foundation“ (IREF), eine unabhängige Forschungsgesellschaft in San Bruno/Kalifornien hatte 69 Herzzentren in Amerika, Europa und Asien angeschrieben. Eine systematische Stichprobe der Patienten ergab, dass Patienten, die Aprotinin erhalten hatten, mehr als doppelt so häufig perioperativ Nierenschäden erlitten. Auch das Risiko von Herzinfarkten und Schlaganfällen war erhöht. Für die konkurrierenden und preislich günstigeren Wirkstoffe Aminocapronsäure und Tranexamsäure wurden derartige Risiken nicht gefunden.

Diese Studie hatte beträchtliche Nachwirkungen. Die Aufsichtsbehörde FDA überprüfte die Datenlage und lud im September 2006 zu einem Gutachtertreffen ein. Dabei hat die Tatsache, dass der Hersteller Bayer offenbar wichtige Informationen zunächst zurückhielt, für Verärgerung gesorgt. Die Gutachter sprachen sich jedoch dagegen aus, das Medikament ganz vom Markt zu nehmen. Stattdessen verfügt die FDA, dass das Medikament nur noch bei Bypass-Operationen mit einem zu vermutenden hohen Blutverlust eingesetzt werden darf.

Diese milde Beurteilung erklärt sich aus einer prinzipiellen Schwäche von Beobachtungsstudien. Im Gegensatz zu den randomisierten kontrollierten Studie (die kein erhöhtes Komplikationsrisiko für Aprotinin gefunden hatten) kann ein Selektionsbias nicht ausgeschlossen werden: Es könnte sein, dass das Medikament bevorzugt bei Patienten mit einer schlechteren kardiovaskulären Ausgangssituation eingesetzt wurde. Dies wäre durchaus plausibel, denn bei diesen Patienten wäre ein Blutverlust besonders gefährlich, der Einsatz von Aprotinin also wichtiger als bei Patienten mit niedrigerem Risiko.

Der gleiche Einwand lässt sich auch gegen die erneute Analyse von Mangano und Mitarbeiter führen. Die Forscher haben erneut 62 Kliniken angeschrieben und Recherchen zu 3.876 Patienten angestellt. Für eine Nachbeobachtungsphase von 5 Jahren fanden sie eine kontinuierlich ansteigende erhöhte Sterblichkeit der Patienten, die während der Operation Aprotinin erhalten hatten. Nach 5 Jahren waren von 1.072 mit Aprotinin behandelten Patienten 223 Patienten gestorben (20,8 Prozent). Die Mortalität war damit um zwei Drittel höher als bei den Kontrollen (128 Todesfälle unter 1.009 Patienten, 12,7 Prozent). Wie auch in der ersten Beobachtungsstudie schnitten die Konkurrenzpräparate Aminocapronsäure oder Tranexamsäure besser ab. Die Sterblichkeit betrug 15,8 Prozent (Aminocapronsäure) beziehungsweise 14,7 Prozent (Tranexamsäure).

Die Autoren folgern daraus, dass zu den akuten renalen und vaskulären Sicherheitsbedenken von Aprotinin auch noch ein langfristiger Anstieg der Mortalität kommt. Sie raten vom Einsatz von Aprotinin ab, da mit Aminocapronsäure und Tranexamsäure sichere und kostengünstigere Alternativen zur Verfügung stünden.

Dieser Einschätzung kann sich der Editorialist T. Bruce Ferguson von der East Carolina University in Greenville/North Carolina nicht anschließen (JAMA 2007; 297: 527-529). Einen Schwachpunkt der Studie sieht er darin, dass sie keine Gründe für die nach der Operation langfristig ansteigende Sterblichkeit gibt. Dies ist ungewöhnlich, da das Medikament ja nur einmal während der Operation eingesetzt wurde. Außerdem gelten für die neue Analyse die gleichen Einwände wie gegen die erste Untersuchung. Die Daten lassen sich damit erklären, dass Patienten mit schlechterer kardiovaskulärer Ausgangslage bevorzugt mit Aprotinin behandelt wurden. Die schlechte Prognose dieser Patienten und nicht der Einsatz des Medikamentes wäre dann für die höhere Sterblichkeit nach der Operation verantwortlich.

Beobachtungsstudien wie die von Mangano dürften in den nächsten Jahren häufiger publiziert werden. Die elektronische Speicherung der Patientendaten erleichtert nämlich ihre Durchführung ungemein. Oft können Epidemiologen sogar direkt auf Patientenregister zugreifen. Ferguson macht in diesem Zusammenhang auf die Schwäche der Postmarketing-Surveillance aufmerksam. In den Zulassungsstudien werden die Medikamente nämlich nur über kurze Zeit und auch nur an verhältnismäßig wenigen Patienten untersucht.

Danach streben die Hersteller (wegen des zeitlich begrenzten Patentschutzes) danach, den Einsatz der Medikamente zu forcieren. Oft werden die Medikamente (oder Medizinprodukte) dann “Off-label” in Indikationen eingesetzt, in denen sie gar nicht geprüft werden. Die in vielen Bereichen eingerichteten Patientenregister können diese Möglichkeit nicht völlig ausschließen. © rme/aerzteblatt.de