Medikamenten-Stents: Neue Studien, aber keine Antworten

Mittwoch, 14. Februar 2007

Boston - Gleich fünf Studien hat das New England Journal of Medicine zur Problematik der medikamentenbeschichteten Stents (drug-eluting-stents, DES) auf seiner Internetseite publiziert. Sie fassen die Ergebnisse einer FDA-Tagung vom Dezember 2006 zusammen und ergänzen sie teilweise. Doch wesentliche Sicherheitsaspekte bleiben offen, wie den Kommentaren zu entnehmen ist.

obs/Cordis

Seit im März 2006 die Ergebnisse der BASKET-LATE-Studie (BAsel Stent Kosten Effektivitäts Trial — Late Thrombotic Events) vorgestellt wurden, die auf ein erhöhtes Risiko tödlicher Spätthrombosen in DES hinwiesen, haben die beiden Hersteller Boston Scientific (Taxus®) und Johnson & Johnson (Cypher®) 19 Pressemitteilungen herausgegeben, schreibt William Maisel von der Harvard Medical School, Boston, der auch den Vorsitz im Gutachterkomitee der FDA (Circulatory System Devices Advisory Panel) innehat. Keine der Verlautbarungen gehe auf das Risiko der Spätthrombosen ein, von dem Ärzte und Patienten dennoch in zahlreichen Medienberichten der letzten Monate erfahren haben, was zu einer zunehmenden Verunsicherung geführt habe. Zwei Faktoren sind Maisel zufolge von Bedeutung.

Einmal seien in den klinischen Studien die Stent-Thrombosen nur bis zur ersten erneuten Revaskularisierung in die Auswertung einbezogen worden. Diese waren unter den Metall-Stents früher notwendig, was die DES im Vergleich möglicherweise benachteiligt habe. Tatsächlich kommt sowohl die Gruppe um Patrick Serruys von der Erasmus Universität in Rotterdam (NEJM 2007; 356: 989-97) als auch die Gruppe um Donald Cutlip vom Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston (NEJ 2007; 356: 1020-9.) in ihren Analysen der Studiendaten zu dem Ergebnis, dass die DES nicht mit einer erhöhten Stentthromboserate assoziiert sind, wenn eine neue Definition für die Stentthrombosen angewendet wurde, auf die sich ein Academic Research Consortium (ARC), bestehend aus Klinikern, Industrievertretern und FDA-Mitarbeitern, geeinigt hat. Dies würde die DES entlasten.

Der zweite Unsicherheitsfaktor ist der breite Off-label-Einsatz der beiden Stents, der nach Angabe von Maisel bei 60 Prozent liegt. Zum Off-label-Einsatz kam es, weil die beiden Stents in den Studien an Patienten mit kurzen unkomplizierten Stenosen untersucht wurden, die außerdem eine stabile Erkrankung ohne wesentliche Komorbidität hatten. Da die Kardiologen aber von der Überlegenheit der DES überzeugt waren, setzten sie die DES bevorzugt bei jenen Patienten ein, die sie am meisten benötigten.


Das sind Patienten mit langen Stenosen, Mehrfachgefäß- und Begleiterkrankungen. Da es dazu keine Daten aus randomisierten kontrollierten Studien gibt, kann die Sicherheit nur durch die Analyse von Patientenregistern untersucht werden wie dem Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry (SCAAR). Eine Untersuchung dieses Registers mit 13.738 Patienten stellt Bo Lagerqvist von der Universität Uppsala vor (NEJM 2007; 356: 1009-19). Die Ergebnisse bestätigen die Bedenken der BASKET-LATE-Studie und anderer im letzten Herbst publizierter Metaanalysen.

dpa

In den ersten sechs Monaten waren die DES noch im Vorteil. Pro 1.000 Patienten kam es zu 13,4 weniger Todesfällen oder Herzinfarkten als bei den Metall-Stents. Danach verschlechterte sich die Situation für die DES mit 12,7 mehr Ereignissen auf 1.000 Patientenjahre signifikant (adjustiertes Relatives Risiko 1,20; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,05-1,37). Nach 3 Jahren war die Mortalität der Patienten, die einen DES erhalten hatten, signifikant höher als bei den Trägern der Metall-Stents (adjustiertes relatives Risiko 1,18; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,04-1,35). Für die Zeit nach dem 6. Monat bis zum Ende des dritten Jahres, errechnet Lagerqvist sogar auf ein um 32 Prozent erhöhtes Risiko (adjustiertes Relatives Risiko 1,32; 1,11-1,57).

Das sind Zahlen, die Kardiologen und Patienten durchaus verunsichern können, auch wenn Maisel zu Recht darauf hinweist, dass die Patienten in den Registern nicht randomisiert wurden und ein “bias”, eine Verzerrung der Ergebnisse durch ungleiche Gruppen, nicht auszuschließen ist. Es ist beispielsweise leicht vorstellbar, dass die Kardiologen bevorzugt bei Patienten mit schlechterer Ausgangslage die DES verwendeten. Die Analysen versuchen zwar, dies zu berücksichtigen, doch ob es gelingt, ist bei Beobachtungsstudien nicht sicher.

Ein weiterer Punkt zur Sicherheit der DES betrifft die Dauer der dualen antithrombozytären Therapie mit Clopidogrel und ASS. Die Zulassungsbedingungen sahen nur eine Therapie von 3 Monaten für den Sirolimus-Stent (Cypher) und von sechs Monaten für den Paclitaxel-Stent (Taxus) vor. Inzwischen wird allgemein ein Jahr mit anschließender lebenslanger Weiterbehandlung mit ASS gefordert. Diese Empfehlung kann sich aber, wie Maisel schreibt, bisher nicht auf randomisierte kontrollierte Studie stützen, weshalb ein Unsicherheitsfaktor bleibt, zum Beispiel, ob nicht doch eine noch längere duale antithrombozytäre Therapie notwendig ist. Da diese Therapie mit Blutungsrisiken verbunden ist, kann diese Frage nicht aufgrund von reinen Plausibilitätsüberlegungen gelöst werden. 

Viele Fragen bleiben ungeklärt. Doch einige laufende randomisierte kontrollierte Studien, auf die Andrew Farb und Ashley Boam von der FDA aufmerksam machen, könnten noch zu neuen Erkenntnissen führen. Boston Scientific strebt nämlich eine Erweiterung der Zulassung an. In der „Synergy between PCI with Taxus and Cardiac Surgery“ oder SYNTAX-Studie lässt der Hersteller prüfen, ob Taxus bei Multigefäßerkrankung oder Stenose im linker Hauptstamm bessere Ergebnisse liefert als eine Bypass-Operation. In der „Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus: Optimal Management of Multivessel Disease“ oder FREEDOM-Studie wird ein ähnlicher Vergleich für Diabetiker angestellt. Und die „Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction“ oder HORIZONS-Stude vergleicht Taxus mit Metall-Stents bei Patienten mit frischem Herzinfarkt mit ST-Streckenhebung.

Die New York Times hat recherchiert, dass der Anteil der DES in den USA von 88 Prozent auf 73 Prozent gesunken ist. Teilweise werden wieder die günstigeren Metall-Stents (800 statt 2.200 US-Dollar das Stück) eingesetzt. Der Umsatz der beiden Hersteller soll um 500 Millionen US-Dollar zurückgegangen sein. Teilweise werden die Patienten aber auch zur Bypass-Operation überwiesen. © rme/aerzteblatt.de)