Diabetes: Rosiglitazon erhöht Frakturrisiko bei Frauen

Mittwoch, 21. Februar 2007

Washington - Auf Veranlassung der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA weist der Hersteller GlaxoSmithKline US-Ärzte in einem „Dear Health Care Provider“-Brief auf ein erhöhtes Knochenbruchrisiko nach Einnahme von oralen Antidiabetika mit dem Wirkstoff Rosiglitazon hin, die in zwei randomisierten kontrollierten Studien beobachtet wurden.

Als erste erkannten die Autoren der ADOPT-Studie (A Diabetes Outcome and Progression Trial) das Risiko (NEJM 2006; 355: 2427-2443). In der randomisierten kontrollierten Studie war Rosiglitazon mit Metformin oder Glyburid in der initialen Monotherapie des Typ-2-Diabetes mellitus verglichen worden. Während der Studiendauer von median 4 Jahren hatten 9,3 Prozent der Frauen im Rosiglitazon-Arm Knochenbrüche erlitten. Die Rate war signifikant höher als unter Metformin (5,1 Prozent) und Glyburid (3,8 Prozent). Die meisten Frakturen traten an der oberen Extremität auf, was für osteoporotische Frakturen ungewöhnlich ist. Bei Männern wurde kein erhöhtes Knochenbruchrisiko beobachtet.

Die jetzt vom Hersteller vorgelegte nähere Analyse bestätigt diesen ersten Eindruck. Die Knochenbrüche betrafen überwiegend Humerus, Hand oder Fuß, während Knochenbrüche an den üblichen osteoporotischen Orten (Hüfte, Wirbelsäule) unter Rosiglitazon nicht häufiger waren als in den Vergleichsgruppen.

Inzwischen hat der Hersteller die Sicherheitsdaten einer weiteren noch laufenden randomisierten kontrollierten Studie (zum Einfluss von Rosiglitazon auf kardiovaskuläre Endpunkte) von einem unabhängigen Komitee auswerten lassen – mit ähnlichem Ergebnis, wie ohne Angabe von Einzelheiten mitgeteilt wird. Die Studie wurde nicht abgebrochen. Der „Dear Health Care Provider“-Brief fordert die Ärzte auf, das erhöhte Risiko bei der Verordnung zu bedenken. Anwendungseinschränkungen sind offenbar nicht vorgesehen. 

Die weltweiten Anwendungserfahrungen betragen laut Hersteller neun Million Patientenjahre mit Avandia®, eine Millionen Patientenjahre mit Avandamet® (einer Kombination mit Metformin) und 33.000 Patientenjahre mit Avandaryl® (einer Kombination mit Glimepirid). Der Hersteller nennt diese Zahlen, um für die Sicherheit seines Medikamentes zu werben und die klinische Relevanz der erhöhten Frakturrate infrage zu stellen. Sie könnten jedoch auch als eine Schwäche der Post-Surveillance gedeutet werden. Dass auch in den randomisierten kontrollierten Studien vor der Zulassung, an denen mehr als 4.000 Patienten teilnahmen, keine Hinweise gefunden wurden, wirft ebenfalls Fragen auf. 

Als Erklärung für das Knochenbruchrisiko bietet sich eine Interaktion mit dem PPAR-gamma-Rezeptor (Peroxisom Proliferator Activated Receptors gamma), der von Glitazonen aktiviert wird. Dieser Rezeptor ist nicht nur im Zellkern von Fettgewebs- und Muskelzellen lokalisiert, den Angriffsorten der antidiabetischen Wirkung, sondern, wie man inzwischen weiß, auch in Osteoblasten, was nach einer jüngst publizierten Studie einen Knochenabbau plausibel erklären könnte (J Clin Endocrin Metab; 2007: doi:10.1210/jc.2006-2646). © rme/aerzteblatt.de