Spinale Muskelatrophie: Genverstärker mildert im Tiermodell Muskelschwund

Montag, 26. Februar 2007

Bethesda - Neuartige Wirkstoffe, die die Aktivität von Genen in den Zellen verstärken, haben in einem Tiermodell zur spinalen Muskelatrophie (SMA) die Überlebenszeit verlängert. Ob die Ergebnisse (Journal of Clinical Investigation 2007; doi:10.1172/JCI29562) auf Patienten mit dieser oft schwer verlaufenden neurologischen Erkrankung übertragbar sind, steht noch nicht fest. 

Die SMA ist eine angeborene Erkrankung der Motoneurone, die zum Muskelschwund führt. Die schwerste und mit einem Anteil von etwa 50 Prozent häufigste Verlaufsform ist der Typ 1-Werdnig Hoffman (akute infantile SMA). Hier beginnt der Muskelschwund bereits vor der Geburt oder in den ersten Lebensmonaten. Diese Kinder sterben häufig vor dem 2. Geburtstag. Es gibt aber auch deutlich schwächere Verlaufsformen bis zum Typ IV (adulte SMA), bei dem der Muskelschwund oft erst im vierten Lebensjahrzehnt auftritt und die Lebenserwartung nicht verkürzt ist.

Ursache der SMA ist ein Mangel des „survival motor neuron“- oder SMN-Proteins, ausgelöst durch einen Defekt im SMN1-Gen. Dieser Gendefekt kann nach dem heutigen Stand der Wissenschaft nicht repariert werden. Es gibt jedoch noch eine zweite Quelle für das SMN-Protein: das Gen SMN2, das bei den Patienten intakt ist. Die hier exprimierten Proteine sind allerdings von minderwertiger Qualität. Dennoch ist dies besser als wenn kein SMN-Protein vorhanden ist. 

Mit einer neuen Art von Wirkstoffen, den Histondeacetylase- oder HDAC-Inhibitoren, kann die Aktivität bestimmter Gene gesteigert werden. Dies hat zunächst in Zellkulturen funktioniert, dann auch bei trächtigen Mäusen eines SMA-Modells, bei denen die Überlebenszeit gesteigert wurde. 

Nach Angaben des US-National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)  haben erste klinische Studien begonnen, bei denen aber relativ schwache HDAC-Inhibitoren eingesetzt werden. Diese Medikamente müssen eingesetzt werden, bevor die Erkrankung symptomatisch wird. Bei den allermeisten Kindern wird die autosomal rezessive Erkrankung jedoch erst erkannt, wenn der Muskelschwund eingesetzt hat. 

Deshalb gründen sich die Hoffnungen nun auf einen neuen besonders wirkungsstarken HDAC-Inhibitor. Trichostatin A (TSA) hat in Zellkulturen die Konzentration von intakten SMN-Proteine besonders stark gesteigert. Amy Avilla vom NINDS-Labor in Bethesda und Kollegen aus Rom setzten TSA deshalb erst am 5. Tag nach der Geburt ein, als der Muskelschwund bei den Mäusen bereits erkennbar war. Die Tiere waren untergewichtig, hatten verminderte Reflexe und fanden von einer Rückenlage nur schwer wieder auf die Beine.

Die Behandlung mit TSA verbesserte die Prognose. Die Tiere verloren weniger an Gewicht, die Reflexe besserten sich, und auch die Lauffähigkeit der Tiere sowie die Muskelkraft in den Vorderpfoten besserte sich, berichten die Autoren. Der größte Erfolg war aber eine um 19 Prozent verlängerte Lebenszeit bei drei von vier Tieren. Beim anderen Viertel der Tiere hatte die Therapie nicht angeschlagen.

Deshalb untersuchen die Forscher jetzt, ob eine frühzeitigere Therapie die Ergebnisse weiter verbessern kann. Am Menschen sind Behandlungsversuche mit TSA laut NINDS noch nicht durchgeführt worden. Ob das in der Herstellung sehr teure Mittel, das als Medikament nicht zugelassen ist, beim Menschen wirksam wäre, lässt sich deshalb nicht vorhersagen. © rme/aerzteblatt.de