Erneut FDA-Warnungen zu Erythropoese-stimulierenden Medikamenten nach Studienabbrüchen

Montag, 12. März 2007

Washington - Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA fordert in einem Public Health Advisory die Ärzte zu einem zurückhaltenden Einsatz von Erythropoese-stimulierenden Medikamenten (ESA) auf. Die Medikamente sollten nicht höher als unbedingt nötig zur Vermeidung zusätzlicher Bluttransfusionen dosiert werden. Beim Anheben des Hämoglobinwerts auf mehr als 12 mg/dl steige das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen, heißt es in umrahmten Warnhinweisen in den Fachinformationen von Aranesp® (Wirkstoff Darbepoetin alfa), Epogen® (Epoetin alfa) und Procrit® (Epoetin alfa). Dort wird davor gewarnt, dass ESA bei Tumorpatienten unter Umständen die Tumorprogression fördert. Bei präoperativem Einsatz zur Vermeidung von Bluttransfusionen bei elektiven Operationen drohen nach Einschätzung der FDA vermehrt thromboembolische Komplikationen.

Die kardiovaskulären Risiken waren in zwei im November 2006 im New England Journal of Medicine publizierten Studien zutage getreten. Seither sind der FDA die Ergebnisse mehrerer neuer Studien bekannt geworden, die ebenfalls in die neue Risikobewertung einflossen, auch wenn die Analysen nach Angaben der FDA noch nicht vollständig beendet sind.

Im Dezember 2006 hatte Amgen die FDA über die Zwischenergebnisse einer Studie der Danish Head and Neck Cancer Study Group (DAHANCA 10) informiert. In dieser offenen randomisierten Studie war ein Teil der Patienten mit fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren zusätzlich zur Strahlentherapie mit Darbepoetin alfa behandelt worden. Dabei wurde ein Hb-Wert von 14,0-15,5 mg/dl angestrebt. Die Fragestellung der Studie war, ob die Behandlung der Anämie die lokoregionale Tumorkontrolle verbessern könnte.

Im Endergebnis zeigten die mit Darbepoetin alfa behandelten Patienten nach 3 Jahren eine signifikant schlechtere lokoregionale Tumorkontrolle. Auch im Endpunkt Gesamtüberleben war Darbepoetin alfa schlechter, wenn auch nicht signifikant. Die Studie wurde im Dezember abgebrochen. Die Studie ähnelt laut Angaben der FDA in Design und Ergebnissen einer Studie, die am 4. Mai 2004 auf einem FDA-Gutachtertreffen (Oncologic Drugs Advisory Committee) vorgestellt wurde. Dort war ebenfalls eine erhöhte Rate von Tumorprogressionen und eine erhöhte Mortalität aufgefallen, was Eingang in die US-Fachinformationen fand.

Im Januar 2007 wurde die FDA auf die Ergebnisse einer randomisierten kontrollierten Studie an 998 Krebspatienten hingewiesen, die an einer nicht chemotherapiebedingten Tumoranämie litten. Ein Teil der Patienten war mit Darbepoetin alfa behandelt worden, um den Hb-Wert auf 12 g/dl zu heben. Es gelang indes nicht, dadurch die Rate der Bluttransfusionen zu senken. Stattdessen war die Mortalität der mit Darbepoetin alfa behandelten Patienten im Vergleich zum Placeboarm signifikant um 25 Prozent erhöht (Hazard Ratio 1,25; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,04-1,51). Die Ergebnisse waren Anlass für einen Safety Alert zu Aranesp®.

Im Februar 2007 wurde die FDA über die Endergebnisse einer Doppelblindstudie zu Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) informiert. Die Studie ging der Frage nach, ob die Behandlung einer nicht chemotherapiebedingten Tumoranämie mit Epoetin alpha die Lebensqualität verbessert. Angestrebt wurde ein Hb-Wert von 12 bis 14 g/dl. Die Studie, die 300 Patienten einschließen sollte, wurde nach den ersten 70 Patienten für weitere Teilnehmer geschlossen, da die Sterblichkeit im Epoetin-alfa-Arm höher war. Die mediane Überlebenszeit betrug bei den mit Epoetin alpha behandelten Patienten 68 Tage gegenüber 131 Tagen im Placebo-Arm, ein signifikanter Unterschied (p = 0,04). Die meisten Patienten starben an einer Tumorprogression. Auch in dieser Studie konnte Epoetin alfa den Bedarf an Bluttransfusionen nicht signifikant senken oder die Lebensqualität verbessern.

Ebenfalls im Februar 2007 informierte Hoffmann-La Roche die FDA über den Abbruch einer Studie zu einem neuen ESA. Es handelte sich um eine multizentrische randomisierte Dosisfindungsstudie zu einem pegylierten Epoetin-beta-Produkt, das an anämischen Patienten mit NSLCL im Stadium IIIB oder IV evaluiert wurde, die eine erste Chemotherapie erhielten. In der Studie wurden drei Dosierungen des neuen ESA mit Darbepoetin alfa (in einer FDA-zugelassenen Dosierung) verglichen. Mit dem neuen Medikament wurde ein Hb-Wert von 11-13 g/dl angestrebt. In einer Zwischenauswertung nach Randomisierung von 153 Patienten wurde ein numerisches Ungleichgewicht („numerical imbalance“) bei den Todesfällen festgestellt. Sie veranlasste die Suspendierung der Studie.

Ebenfalls im Februar 2007 unterrichtete Ortho Biotech die FDA von den Ergebnissen einer präliminaren „non-inferiority“ Multicenterstudie an 681 Patienten, bei denen elektive Eingriffe an der Wirbelsäule durchgeführt wurden. Ein Teil der Patienten war, entsprechend den Angaben in den Fachinformationen in der Zeit vor der Operation mit Procrit® (Epoetin alfa) behandelt worden, um den Hb-Wert auf über 10, aber unter 13 g/dl zu steigern. Die Rate von tiefen Venenthrombosen war bei den mit Epoetin alfa behandelten Patienten mit 4,7 Prozent (16 Patienten), mehr als doppelt so hoch wie in der Vergleichsgruppe (2,1 Prozent; sieben Patienten). © rme/aerzteblatt.de