Medizin

EMEA: Neue Regeln für klinische Studien mit Risikomedikamenten

Mittwoch, 28. März 2007

London - Etwa ein Jahr nach dem Ende einer Phase-I-Studie, die allen sechs exponierten Teilnehmern fast das Leben gekostet hätte, hat die europäische Arzneiagentur (European Medicines Agency, EMEA) den Entwurf einer Leitlinie vorgestellt, die ähnliche Katastrophen in Zukunft vermeiden soll.

Der Entwurf des Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) beschreibt drei Kriterien, die einen Wirkstoff als Hoch-Risiko-Produkt einstufen. Dies sei erstens immer dann der Fall, wenn der Wirkungsmechanismus nicht genau bekannt ist. Als besonders riskant gilt ein pleiotropher Wirkungsmechanismus, wenn etwa eine Substanz auf einen Rezeptor wirkt, der von vielen Zellen exprimiert wird, wie dies im Immunsystem häufig der Fall ist.

Dies ist eine Anspielung auf den Antikörper TGN1412, der im März letzten Jahres an einer britischen Klinik fast zum Tod der sechs exponierten Probanden geführt hatte. TGN1412 entfaltete eine superagonistische Wirkung auf eine Vielzahl von Immunzellen und löste dadurch einen Zytokinsturm bei aus. Die Teilnehmer erkrankten binnen Stunden nach der ersten Dosis an einem systemischen inflammatorischen Response-Ssyndrom (SIRS) und einem Multiorganversagen.

Das zweite Kriterium beschreibt die Natur des Zielmoleküls. Die meisten heute entwickelten Wirkstoffe wirken auf ein einzelnes Zielmolekül, sei es ein Rezeptor oder eine Stoffwechselreaktion. Vorsicht ist nach Ansicht der EMEA immer dann geboten, wenn die genaue Struktur und biologische Funktion dieses Ziels sowie seine Verteilung im Körper nicht genau bekannt sind. Die Firmen sollten auch die weiteren “down-stream”-Auswirkungen kennen, die durch den zu testenden Wirkstoff angestoßen werden. Auch in dieser Hinsicht war die Wirkung von TGN1412 vom Hersteller TeGenero unterschätzt worden.

Das dritte Kriterium betrifft die Relevanz der Tierversuche, die heute der ersten Anwendung beim Menschen vorausgehen. Die Firmen sollen sicherstellen, dass sie ein Tiermodell wählen, das pharmakologisch und toxikologisch mit dem Menschen weitgehend übereinstimmt, fordert die EMEA. TGN1412 war an Primaten getestet worden, die wegen der Verwandtschaft zum Menschen bisher als ideale Tiermodelle gelten. Dies wird inzwischen von Experten bestritten, ohne dass feststeht, welche Alternativen es gibt.

Für Wirkstoffe, die unter die Hoch-Risiko-Kriterien fallen, schlägt die EMEA ein besonderes Protokoll für die Studien vor. Zunächst solle die Dosis sich nicht mehr wie bisher ausschließlich an dem „No Observed Adverse Effect Level“ (NOAEL) orientieren. NOAEL beschreibt die geringste Dosis, die im Tierversuch eine biologisch nachgewiesene Wirkung erzielt. Dabei wurde das Tiermodell mit der geringsten NOAEL genommen und generell bei ersten klinischen Versuchen mit einem Zehntel der NOAEL-Dosis begonnen.

Die EMEA schlägt jetzt als Basis für die Anfangsdosis das „Minimal Anticipated Biological Effect Level“ (MABEL) vor. Dies ist ein aus den in-vitro- und in-vivo-Daten errechneter Wert. Er soll alle Kenntnisse zur Rezeptorbindung, zu den Konzentrationwirkungskurven und auch die Erfahrungen aus den Tierversuchen berücksichtigen.

Beim ersten Einsatz am Menschen sollte laut EMEA geprüft werden, ob eine intravenöse Gabe notwendig ist – wenn ja (wie bei monoklonalen Antikörpern), dann sollte der Wirkstoff möglichst langsam infundiert werden, um die Infusion möglichst sofort unterbrechen zu können, falls es zu Komplikationen kommt. 

Die wichtigste Bestimmung besteht darin, dass nicht mehrere Probanden gleichzeitig exponiert werden sollen. Diese einfache Vorschrift hätte vermutlich fünf der sechs Probanden der TGN1412-Studie vor den schweren Folgen bewahrt.

Die EMEA stellt den Entwurf bis zum 23. Mai zur Diskussion. Bis dahin können Betroffene, in diesem Fall die Vertreter der forschenden Industrie oder von ihnen beauftragten Firmen, Änderungswünsche vortragen. Danach müssen die einzelnen Mitgliedsländer die Leitlinien in geltendes Recht umsetzen. © rme/aerzteblatt.de

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