Genomweite Suche spürt neue Gene für den Morbus Crohn auf

Montag, 16. April 2007

Cambridge - Eine genomweite Suche hat zur Entdeckung von gleich mehreren Genen geführt, die mit dem Morbus Crohn assoziiert sind. Die in Nature Genetics (2007; doi:10.1038/ng2032) publizierten Ergebnisse bestätigen die derzeitige Erklärungsmodelle, wonach der Morbus Crohn durch eine gestörte Immunabwehr gegen Darmbakterien ausgelöst wird. 

Die genaue Ursache des Morbus Crohn, der neben der Colitis ulcerosa wichtigsten chronisch-entzündlichen Darmerkrankung, ist unklar. Da die Erkrankung familiär gehäuft auftritt und in bestimmten ethnischen Gruppen (sehr häufig beispielsweise bei Ashkenasi-Juden) stärker als in anderen verbreitet ist, liegt eine genetische Prädisposition auf der Hand. Seit einigen Jahren werden immer wieder Gene beschrieben, die zur Erkrankung prädisponieren. Dies hat die US-National Institutes of Health veranlasst, das IBD Genetics Consortium ins Leben zu rufen und die Gruppe um John Rioux vom Broad Institute in Cambridge/Massachusetts mit einer genomweiten Suche zu beauftragen.

Ein Team kanadischer und US-amerikanischer Forscher analysierte das Erbgut von 1.000 Gesunden und 1.000 Patienten mit Morbus Crohn. Verglichen wurden mehr als 300.000 genetische Varianten, sogenannte SNPs („single nucleotide polymorphisms“) auf den etwa 22.000 menschlichen Genen. Bereits im Dezember hatte die Gruppe in Science den Rezeptor für das Zytokin Interleukin 23 (IL23R) mit der Krankheit in Verbindung gebracht. IL23R ist ein wichtiger Bestandteil der Immunantwort im Darm, wo eine der wichtigsten Aufgaben des Abwehrsystems darin besteht, die zahlreichen im Darm enthaltenen Bakterien vom Eintritt in die Darmschleimhaut abzuhalten. Gelingt dies nicht, kommt es zu einer Barrierestörung der Schleimhaut, die heute als  Auslöser des Morbus Crohn gilt. 

Die jetzt vorgelegten Ergebnisse stimmen mit diesem Erklärungsansatz überein. Zunächst bestätigen Rioux und Mitarbeiter die Assoziation der Erkrankung mit IL23R und CARD15, einem anderen bereits in früheren Studien bekannten prädisponierenden Faktor für Morbus Crohn. Hinzu gekommen sind jetzt PHOX2B, NCF4 und ATG16L1. PHOX2B wird vermutlich von den neuroendokrinen Zellen der Darmschleimhaut gebildet. NCF4 steht mit der Bildung von Sauerstoffradikalen (reactive oxygen species, ROS) in Verbindung, die ein Kampfmittel gegen Bakterien sind. Am deutlichsten ist die Beziehung zur Barrierestörung jedoch bei ATG16L1.

Dieses Gen, genauer sein Genprodukt, wird dabei zur „Autophagie“ benötigt. So wird der Prozess genannt, bei dem geschädigte Schleimhautzellen, aber auch getötete Erreger aus dem Weg geräumt werden. Unterbleibt dies, erhöht sich die Anfälligkeit der Schleimhaut für eine Invasion von Bakterien, was nach den derzeitigen Vorstellungen die chronische Entzündung der Darmschleimhaut erklärt, die später auch tiefere Schichten der Darmwand ergreift und zu den typischen Veränderungen vom Morbus Crohn führt.

Auch in Deutschland sind die genetischen Ursachen der Erkrankung Gegenstand der Forschung. Im letzten Jahr berichtete die Gruppe um Eduard Stange vom Robert-Bosch-Krankenhaus in Stuttgart, dass eine verminderte Zahl von Genkopien für beta-Defensin-2 die Erkrankung begünstigt (Am. J. Hum. Genet. 2006; 79: 439-448). Defensine gelten als körpereigene Abwehrstoffe gegen Bakterien. Im Frühjahr 2007 berichteten Forscher der Universität Mainz, dass eine verminderte Aktivität von NF-kappaB, einem Signalmolekül in Darmepithelien, die Erkrankung bei Tieren auslöst und beim Menschen ein prädisponierender Faktor ist (Nature 2006; 446: 557-561). © rme/aerzteblatt.de