Ruhen der Zulassung für Cox-2-Inhibitor Prexige®

Dienstag, 20. November 2007

Bonn/London – Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat ebenso wie die Arzneibehörden in Großbritannien und Österreich das Ruhen der Zulassung für das lumiracoxibhaltige Arzneimittel Prexige angeordnet. Das Arzneimittel darf ab sofort nicht mehr in den Verkehr gebracht werden. Der Hersteller Novartis dagegen scheint die Hoffnung auf eine spätere Wiederzulassung noch nicht aufgegeben zu haben. 

Lumiracoxib war weltweit in mehr als 50 Ländern zugelassen. Als Prexige wurde es im Juli 2005 zuerst in Brasilien eingeführt. Zuletzt wurde es in 30 Ländern vermarktet, nicht aber in den USA. Die dortige Arzneibehörde FDA lehnte Ende September 2007 die Zulassung wegen der erhöhten Rate von Leberenzymerhöhungen ab. Der Hersteller erhielt einen Non-approvable-Letter. 

In Australien hatte bereits im August 2007 die dortige Arzneibehörde Therapeutic Goods Administration (TGA) eine Rücknahme des Medikamentes erzwungen, nachdem es bei mehreren Patienten zum Leberversagen gekommen war, bei einigen mit tödlichem Ausgang. In Australien war Prexige in der Dosierung von 100mg-, 200mg- und 400mg-Tabletten erhältlich, in Europa ausschließlich in der Dosierung von 100mg. Da die hepatotoxischen Zwischenfälle in Australien nur bei den 200mg- und 400mg-Dosierungen beobachtet wurden, zögerte die EMEA, während Kanada, die Türkei und der Karibikstaat Aruba die Lizenzen zurückzogen. 

Die EMEA beließ es bei einer „dringenden Zulassungsänderung“. Die Fachinformationen wurden durch neue Angaben zu Gegenanzeigen, Warnhinweisen, Vorsichtsmaßnahmen und Nebenwirkungen ergänzt. Seither sind nach Angabe des BfArM weitere Fälle über Leberschädigungen bekannt geworden, und zwar auch unter der niedrigen Tagesdosis von 100 mg sowie bei vergleichsweise kurzer Anwendungsdauer. Die Gesamtzahl der Spontanberichte über Leberschädigungen stieg damit auf 159. 

Unter den Berichten befinden sich laut BfArM vierzehn Fälle von Leberschädigungen mit schwerwiegendem Verlauf unter einer Tagesdosis von 100 mg, einschließlich dreier Fälle mit einer Therapiedauer von unter einem Monat. Dabei betrug die kürzeste Einnahmedauer, nach der schwere Leberschädigungen beobachtet wurden, 16 Tage.

Letzteres widerlegt die Hoffnung, dass die schweren Komplikationen bei regelmäßigen Laborkontrollen rechtzeitig erkannt werden können. Das BfArM glaubt auch nicht, dass das Risiko durch Kontraindikationen (Verbot für Patienten mit erhöhtem Risiko für Leberschädigungen) vermieden werden kann. Diese Position beruht auf einer Analyse des Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der EMEA, die ihre abschließenden Empfehlungen im Dezember veröffentlicht will.

Novartis vertritt in einer Pressemitteilung die Auffassung, dass Prexige® nicht hepatotoxischer sei als andere Nicht-Steroidale Antiphlogistika (NSAID). Auf der Basis von weltweit neun schweren hepatischen Ereignissen unter der niedrigen Dosis von 100 mg – hier besteht eine Diskrepanz zu den Zahlen des BfArM – errechnet der Hersteller eine Inzidenz von 5,19 Ereignissen pro 100.000 Patientenjahre. Sie wird mit Angaben aus der Literatur (Rubenstein JH et al. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 373-380) verglichen, nach denen NSAID in 3,1 und 23,4/100.000 Patientenjahren schwere hepatotoxische Komplikationen auslösen. 

Der Vorschlag von Novartis, die Anwendung von Prexige® auf Patienten mit hohem Risiko für gastrointestinale Komplikationen zu beschränken (für die Cox-2-Inhibitoren ursprünglich ja entwickelt wurden), lehnte das BfArM ab. Dies würde das absolute Risiko für Leberschädigungen für den einzelnen Patienten nicht reduzieren, sondern nur die Gesamtzahl der Fälle, heißt es in der Begründung des BfArM. © rme/aerzteblatt.de