Medizin

Jahresrückblick: Stammzellen, Gene, Umwelt- und Arzneimittelrisiken

Mittwoch, 2. Januar 2008

Köln – Die Entwicklung reprogrammierter Stammzellen war eine der wichtigsten Fortschritte der biologischen Grundlagenforschung im letzten Jahr. Ihre medizinische Bedeutung ist jedoch noch nicht absehbar. Dagegen rückt – sieben Jahre nach der Entschlüsselung des menschlichen Genoms – die persönliche Erbgutanalyse in die Nähe des Möglichen, wenn auch die Kosten vorerst extrem hoch sind. Nicht immer fassbar sind die konkreten Folgen von bekannten Umweltrisiken für die Gesundheit. Auch die Risiken und Nebenwirkungen neuer Arzneimittel wurden im letzten Jahr unterschiedlich beurteilt.

Zum Jahreswechsel wurde der schottische Wissenschafter Ian Wilmut vom Roswell Institute geadelt. „Sir Ian“ war es vor nunmehr zehn Jahren erstmals bei einem Säugetier gelungen, eine Eizelle mit dem Zellkern einer ausdifferenzierten Zelle (aus dem Euter eines walisischen Bergschafs) zu befruchten. Das Ergebnis war das Schaf Dolly und eine heftige ethische Debatte, die sich um den Sinn und Unsinn des Klonens im Speziellen und der Stammzelltherapie im Allgemeinen drehte.

Im letzten Jahr wurde nun ein Weg gefunden – wenn auch nicht ganze Tiere –  so doch einzelne Stammzellen aus einer ausdifferenzierten Zelle (aus dem Schwanz von Mäusen oder aus Fibroblasten der menschlichen Haut) zu Stammzellen zu reprogrammieren. Mittelfristig könnte die Forschung so auf embryonale Stammzellen verzichten und damit ethische Bedenken umgehen. Die Schaffung von induzierten pluripotenten Zellen (iPS) wird deshalb vom Wissenschaftsmagazin Science auch aus politischen Gründen zu den wichtigsten Fortschritten der medizinisch-biologischen Grundlagenforschung gezählt.

Aus wissenschaftlicher Sicht verblüfften die im November von Shinya Yamanaka von der Universität Kyoto und James Thomson von der Universität von Wisconsin in Madison vorgestellten Ergebnisse durch ihre Einfachheit. Nur vier Gene waren notwendig, um Fibroblasten zu verjüngen und so zur möglichen Quelle von Stammzelltherapien zu machen. Und schon im Dezember zeigten US-Forscher wie eine derartige Therapie aussehen könnte. Mit iPS heilten sie – im Mäusemodell – eine Sichelzellanämie. Allerdings benötigten sie zum Transfer der zur Reprogrammierung notwendigen Gene Retroviren, die ihre Last ungezielt im Erbgut abladen.

Wie riskant dies ist, zeigte sich vor fünf Jahren bereits bei der ersten erfolgreichen Gentherapie beim Menschen: Am Pariser Hôpital Necker konnten zehn Kinder mittels Gentransfer von ihrer schweren X-chromosomalen kombinierten Immunschwäche (Severe Combined Immunodeficiency Disorder, X-SCID) geheilt werden. Doch der Preis war hoch: Vier Kinder erkrankten später an einer Leukämie, da die Retroviren das Gen, das die X-SCID heilte, unter anderem in der Nähe eines Onkogens platziert hatten. Das krebsauslösende Gen wurde dann zusammen mit dem die Immunschwäche heilenden Proteins abgelesen. Im Dezember 2007 ereilte das Schicksal auch eines von zehn in Großbritannien behandelten Kindern. Die Leukämie konnte zwar bei allen Kindern erfolgreich behandelt werden. Die Gentherapie scheint jedoch technisch noch nicht ausgereift und häufig liegt der Teufel im Detail.

Im Prinzip könnte eine Gentherapie jeden Gendefekt heilen, wenn es gelänge, die Zellen an ihren Bestimmungsort zu bringen, was bei den allermeisten Krankheiten nicht so einfach sein dürfte. Die Zahl der Entdeckungen von genetischen Erkrankungen ist im letzten Jahr deutlich gestiegen. Zu verdanken ist dies vor allem den Forschungsergebnissen, die im Schatten des Human Genome Projects generiert wurden, angetrieben von neuen Technologien, die das Sequenzieren von Genen beträchtlich beschleunigt und damit finanziell erschwinglicher gemacht haben.

Im vergangenen Jahr wurden erstmals Genome von drei Personen aus den USA und China vorgestellt – und sogleich auf einen möglichen Missbrauch der Genomanalysen hingewiesen: In dem offenen genetischen Buch des umstrittenen Genomforschers Craig Venter entdeckten Kollegen (oder besser Konkurrenten) genetische Demenzrisiken. Und dem DNA-Entdecker James Watson wurde nach einem rassistischen Ausfall – er hatte Afrikanern eine im Vergleich zu Europäern geringere Intelligenz bescheinigt – eine enge Verwandtschaft zu afrikanischen Vorfahren nachgewiesen.

Nach den Erfahrungen Venters und Watsons dürften die nächsten Menschen, die ihr Genom sequenzieren lassen, etwas größeren Wert auf Diskretion im Umgang mit ihrer persönlichen Genkartei legen. So die etwa 20 Personen, die bei der US-Firma Knome die Sequenzierung ihres Genoms bestellt haben, wie es heißt zu einem Preis von 350.000 US-Dollar pro Analyse. Das liegt jenseits der Möglichkeiten der allermeisten Menschen.

Weniger kostspielig sind dagegen abgespeckte Genomtests, die Risikogene für die häufigsten Erkrankungen wie Diabetes, Herzinfarkt et cetera aufspüren. Erste Firmen wie Navigenics und 23andMe bieten solche Mini-Genom-Analysen bereits ab etwa 1.000 US-Dollar an. Finanzier von 23andMe ist übrigens Google, die über die Bildung von Internet-Datenbanken nachdenkt, über die sich in Zukunft Personen mit den gleichen genetischen Risiken austauschen könnten. Können wir bald unsere “Genfehler” in die Suchmaschine eingeben, um Mitleidende zu finden?

Das „Futter“ für diese Gentests liefern gemomweite Assoziationsstudien. Sie werden bei Erkrankungen durchgeführt, für die eine positive Familienanamnese bekannt ist und bei der deshalb eine genetische Prädisposition vermutet werden kann. Die Genforscher suchen in Patientenkohorten nach Gemeinsamkeiten in den SNPs oder single nucleotide polymorphisms: einzelne Basen auf der DNA, in denen das Erbgut zweier Menschen voneinander abweichen kann.

Bislang sind 3 Millionen SNPs bekannt. Vermutet werden 15 Millionen. Je mehr dieser SNPs entdeckt werden, und je günstiger die Nachweisverfahren werden, desto größer werden die Chancen, dass SNP-Varianten entdeckt werden, die bei bestimmten Krankheiten gehäuft auftreten. Im Juni 2007 stellte der Wellcome Trust, die größte britische biomedizinische Stiftung, die Ergebnisse einer solchen genomweiten Assoziationsstudie vor.
Es wurden Risikogene für sieben häufige Erkrankungen gefunden: Arterielle Hypertonie, Koronare Herzkrankheit, Typ-I- und Typ-II-Diabetes mellitus, rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn und bipolare Störungen. In anderen Studien wurden für den Typ-II-Diabetes mellitus gleich vier neue Varianten ermittelt. Auch für andere Autoimmunerkrankungen wie die multiple Sklerose, für das Kolorektalkarzinom konnten genetische Prädispositionen auf einzelne (oder einige wenige) SNPs zurückgeführt werden. Die Ergebnisse sind in der Regel robust: Häufig kommen unterschiedliche Autoren in unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen (Afrikaner, Europäer, Asiaten) zu den gleichen Ergebnissen.

Dennoch bleibt die Bedeutung der Studienergebnisse ungewiss. Vielfach ist die Funktion der Gene, in denen die SNPs gefunden werden, nicht bekannt. Manchmal stellt sich sogar heraus, dass die SNPs sich in Abschnitten des Erbguts befinden, die gar keine Proteine kodieren. Der Nutzen der Gentests ist deshalb zweifelhaft. Er kann die Patienten verunsichern oder zu falschen Schlüssen führen. Denn die Abwesenheit eines genetischen Risikos auf einen Typ-II-Diabetes mellitus bedeutet keinesfalls, dass man bei Bewegungsmangel und Übergewicht nicht doch zuckerkrank wird.

Es wird wohl noch Jahre dauern, bis die Bedeutung der genomweiten Assoziationsstudien beurteilt werden kann. Dies gilt unter anderen Vorzeichen auch für viele Umweltrisiken. Es hat in der Vergangenheit viele Jahre gedauert, bis die Risiken des aktiven Rauchens (nicht nur für die Lunge) zunächst von den Experten später von der Bevölkerung akzeptiert wurden. Die meisten Raucher geben heute in Umfragen an, dass sie lieber heute als morgen auf Tabak verzichten würden. Die Risiken des Passivrauchens und aktuell auch der Feinstaubbelastung werden noch nicht allgemein akzeptiert. Dabei stehen die Risiken des Passivrauchens – vor allem für die Beschäftigten in der Gastronomie – außer Zweifel.

Zu den Gesundheitsgefahren des Feinstaubs wurden im letzten Jahre einige überzeugende Studienergebnisse vorgelegt. Sie betreffen vor allem das Herzinfarktrisiko. Feinstaub setzt in den Lungen eine Entzündungsreaktion in Gang, die über eine Aktivierung der Blutgerinnung das erhöhte Herzinfarktrisiko in der Nähe von Straßen mit starkem LKW-Verkehr erklärt. Bei Personen mit koronarer Herzkrankheit können im Experiment durch die Exposition mit Feinstaub Ischämiezeichen im EKG ausgelöst werden, und Asthmatiker hatten in einer anderen Studie nach einem einstündigen Schaufensterbummel in einer hoch belasteten Einkaufsstraße eine deutlich schlechtere Lungenfunktion als nach einem Spaziergang im Park.

Weniger klar sind die Risiken, die von einem Wohnort in der Nähe einer der 16 Standorte von Kernkraftwerken ausgehen. Eine vom Bundesamt für Strahlenschutz beauftragte Fall-Kontroll-Studie ermittelte ein statistisch eindeutiges mit der Nähe zum Reaktor zunehmendes Risiko. Diese Dosis-Wirkungs-Beziehung ist in Fall-Kontroll-Studien ein starkes Argument für eine kausale Beziehung. Die Ergebnisse der Studie blieben jedoch umstritten, da die Radioaktivität in der Nähe der Reaktoren zu gering ist, um eine Zunahme in der gefundenen Größenordnung biologisch plausibel erklären zu können. 

Auch die Einschätzung der Risiken von Arzneimitteln fällt nicht immer leicht. Im letzten Jahr sind die US-amerikanische FDA und die europäische EMEA mehrmals zu unterschiedlichen Bewertungen gelangt. In den USA nahmen im März Hersteller auf Drängen der FDA Medikamente mit dem Wirkstoff Pergolid vom Markt. Der Dopaminagonist war in Studien mit schweren Herzklappenfehlern in Verbindung gebracht worden. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zog nicht nach: In Deutschland darf der Wirkstoff weiter als Mittel der zweiten Wahl verschrieben werden.

Auch das Abmagerungsmittel Rimonabant darf hierzulande weiter verordnet werden, obwohl der „Cannabis-Antagonist“ Depressionen bis hin zur Suizidalität auslösen kann. In den USA lehnten Gutachter der FDA die Zulassung deshalb ab – danach zog der Hersteller den Antrag zurück. Die EMEA begnügte sich mit einer Kontraindikation bei Patienten, die an einer ausgeprägten Depression leiden oder ein Arzneimittel zu deren Behandlung einnehmen. Auch bei COX-2-Inhibitoren fielen die Bewertungen unterschiedlich aus. Im Frühjahr erhielt Merck (in Deutschland MSD) von der FDA einen „non-approvable-Letter“ für Arcoxia® (Wirkstoff: Etoricoxib). Das Präparat sollte Nachfolger des Ende September 2002 vom Markt genommenen Vioxx® (Wirkstoff Rofecoxib) werden.

Doch die Gutachter der FDA vertraten die Ansicht, dass die Vorteile des COX-2-Inhibitors gegenüber den konventionellen NSAID - im Wesentlichen eine bessere gastrointestinale Verträglichkeit – die Risiken nicht aufwiegen. Diese bestehen in einer erhöhten Rate von schweren Hypertonien und tendenziell auch Herzinsuffizienzen. In Deutschland ist Arcoxia® bereits seit 2004 zugelassen. Das BfArM begnügte sich als Reaktion auf das Votum der FDA damit, Gegenanzeigen zu verfügen: Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und koronarer Herzkrankheit sind jetzt alle COX-2-Inhibitoren, bei schwer einstellbarer Hypertonie ist speziell Arcoxia® kontraindiziert.

Im Herbst scheiterte dann auch der COX-2-Inhibitor Lumiracoxib (Prexige®). Ursache waren schwere Leberschädigungen, die zuerst in Australien beobachtet wurden. Im November wurde Prexige auch in Deutschland vom Markt genommen, in den USA war das Mittel gar nicht erst zugelassen worden.

Vom Markt genommen wurde auch das Antifibrinolytikum Trasylol® (Wirkstoff: Aprotinin), das in Deutschland seit 1999 (in den USA seit 1993) zur Verminderung des perioperativen Blutverlustes bei Bypass-Operation zugelassen war. Das Mittel kann jedoch schwere Nierenschäden auslösen, wie bereits 2006 zwei Beobachtungsstudien vermutet hatten. Seither mehrten sich die kritischen Stimmen zu dem Medikament. Die weltweite Rücknahme erfolgte im November 2007, nachdem die Zwischenauswertung einer randomisierten kontrollierten Studie aus Kanada bekannt wurde. Aprotinin hatte hier das 30-Tage-Sterberisiko signifikant erhöht. 

Wie lange es auch unter den heutigen Bedingungen der Arzneimittelzulassung dauern kann, bis lebensgefährliche Risiken von Medikamenten erkannt werden, zeigt das Beispiel der gadoliniumhaltigen Kontrastmittel. Diese wurden Ende der 1980er-Jahre eingeführt. Ende der 1990er-Jahre wurde ein neues Krankheitsbild, die nephrogene systemische Fibrose beschrieben, das dann ein weiteres Jahrzehnt später mit dem Einsatz einzelner gadoliniumhaltiger Kontrastmittel in Verbindung gebracht wurde, die aufgrund ihrer magnetischen Eigenschaften bei der Kernspintomografie eine Darstellung der Blutgefäße ermöglichen.

Gadolinium ist ein hoch toxisches Element, das in den Kontrastmitteln fest in Chelate gebunden ist, mit denen es renal eliminiert wird. Bei Dialysepatienten ist aber die Clearance des Kontrastmittels so weit herabgesetzt, dass Gadolinium aus dem „chemischen Käfig“ entweichen und zu schweren toxischen Reaktionen führen kann. Die Indikation einer Gefäßdarstellung mit Kernspintomografie war in der Vergangenheit selten, sodass die Zahl der betroffene Patienten – soweit dies bekannt ist – insgesamt gering ist. Weltweit sind es wenige hundert Patienten. Die Zahl der Kernspin-Angiografien ist jedoch in den letzten Jahren sprunghaft gestiegen und es bliebt zu hoffen, dass die Kontraindikationen greifen werden.

Bei einem anderen häufig eingesetzten Medikament, dem oralen Antidiabetikum Rosiglitazon (in Avandia®, Avandamet® und Avaglim®) ist die Bewertung noch nicht abgeschlossen. Im Frühjahr kam eine Meta-Analyse zu dem Ergebnis, dass bereits die kurzzeitige Einnahme des Wirkstoffes das Risiko von Herzinfarkten um 40 Prozent erhöht. Die Studie ist umstritten, aber nicht zu widerlegen, solange keine Ergebnisse aus Langzeitstudien mit kardiovaskulären Endpunkten vorliegen.

Die Diskussion zeigt nach Ansicht vieler Diabetologen und Kardiologen, dass das derzeitige Zulassungssystem zu kurz greift. Um ein Antidiabetikum zuzulassen, muss der Hersteller lediglich die kurzfristige Sicherheit und eine blutzuckersenkende Wirkung nachweisen. Das Ziel der Therapie des Typ-II-Diabetes mellitus ist jedoch die langfristige Verbesserung der Prognose, wobei der Herzinfarkt im Vordergrund steht, da er die häufigste Todesursache von “Altersdiabetikern”, die immer jünger werden ist. Bezeichnend ist die Reaktion der FDA. Sie weist in einem umrahmten Warnhinweis zu Beginn der Fachinformationen auf die Bedenken zur langfristigen Sicherheit von Rosiglitazon hin, bezieht aber keine Stellung: Der seltene Fall einer „Vielleicht-Warnung“.

Umstritten blieb im vergangenen Jahr auch der Einsatz von erythropoesestimulierenden Medikamenten (ESA) bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Krebs. Bei beiden Erkrankungen kommt es zu einer Anämie und ESA sind ein probates Mittel, den Hämoglobinwert auf Normalwerte zu „titrieren“. Gleich mehrere Studien haben jedoch gezeigt, dass dies bei Dialysepatienten und Krebspatienten das Sterberisiko steigert. Bei Dialysepatienten kommt es zu vermehrten kardiovaskulären Komplikationen. Bei Krebspatienten können die ESA das Krebswachstum fördern. 

Risiken und Nebenwirkungen sind jedoch nicht die einzigen Gründe für das Scheitern eines Medikamentes. Im Oktober nahm Pfizer Exubera® weltweit vom Markt. Das erste inhalative Insulin war weder von Ärzten, Patienten noch von den Kostenträgern akzeptiert worden: Ärzte wollten es nicht, da das Medikament keine substanzielle Verbesserung der Therapie brachte, bei Patienten war es unbeliebt, weil die Applikation letztlich umständlich war, und die Kassen sperrten sich, weil es die Therapie unnötig verteuerte. So wurde Exubera® zum vielleicht größten „Flop“ in der Pharmageschichte: Investitionen von rund 2,8 Milliarden US-Dollar haben sich buchstäblich in Luft aufgelöst. © rme/aerzteblatt.de

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