Ursache der Heparin-Zwischenfälle bestätigt - Herkunft der Kontamination weiter unklar – Ähnlichkeit mit Arteparon®

Donnerstag, 24. April 2008

Cambridge – Die Kontamination mit „übersulfatiertem“ Chondroitinsulfat (OSCS) ist für die schweren Überempfindlichkeitsreaktionen nach Anwendung intravenös applizierter Heparine verantwortlich, die mittlerweile aus elf Ländern gemeldet wurden. Dies bestätigen US-Forscher in einer jetzt in Nature Biotechology (2008; 26, doi: 10.1038/nbt1407) publizierten Studie.

Im New England Journal of Medicine (2008; doi: 10.1056/NEJMoa0803200) nennen sie den wahrscheinlichen Pathomechanismus. Der inzwischen entwickelte Test hat nach Einschätzung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die Therapiesicherheit wieder hergestellt – Lieferengpässe seien in Deutschland nicht zu erwarten.

Noch Anfang der Woche hatten Vertreter der chinesischen Regierung bestritten, dass die Kontaminationen mit OSCS in China erfolgten. Als Retourkutsche verlangten sie die Inspektion der US-Firma Baxter, dem Endhersteller der kontaminierten Heparine, durch die chinesische Arzneimittelaufsicht. Auf einer Pressekonferenz in der chinesischen Botschaft in Washington wurde sogar die Bedeutung von OSCS als Auslöser der Reaktionen bezweifelt. Denn außerhalb der USA seien doch keine Menschen trotz nachgewiesener Kontaminationen zu Schaden gekommen.

Die FDA verwies sofort darauf, dass nach amerikanischem Standard Medikamente überhaupt keine Kontaminationen enthalten sollten, ob sie nun zu Zwischenfällen führen oder nicht. Außerdem widerspricht die Behauptung der chinesischen Vertreter offenkundig den Tatsachen. Auch in Europa ist es zu Zwischenfällen gekommen. Dem BfArM liegen 31 Meldungen von schwerwiegenden Nebenwirkungen nach Anwendung von Heparin vor.

Es handelt sich um anaphylaktische Reaktionen mit Blutdruckabfall, zum Teil aber auch um Koagelbildungen im Blutschlauchsystem. Alle betroffenen Chargen haben sich nach Auskunft des BfArM im Nachhinein als verunreinigt erwiesen. In den USA sind bislang 81 Menschen ums Leben gekommen. In Deutschland sind keine Todesfälle bekannt geworden.

Mit OSCS kontaminierte Heparin-Chargen wurden in elf Ländern (neben den USA und Deutschland noch Australien, China, Dänemark, Frankreich, Italien, Japan, Kanada die Niederlanden und Neuseeland) gefunden und gemeinsam war allen die Herkunft aus China. Das sagt allerdings zunächst wenig aus, da ein Großteil der weltweiten Produktion auf chinesische Firmen entfällt. Die FDA wirft dem chinesischen Produzenten Changzhou SPL, Tochter eines USA-Konzern vor, das Heparin von zweifelhaften Händlern bezogen, in verunreinigten Tanks gelagert und keine Schritte unternommen zu haben, das Heparin von Verunreinigungen zu befreien.

Die Kontaminationen waren zuerst von italienischen und amerikanischen Forschern entdeckt worden. Die Gruppe um Ram Sasisekharan vom Massachusetts Institute of Technology in Cambridge/Massachusetts beschreibt jetzt in Nature Biotechnology ihr Nachweisverfahren mittels Kernresonanzspektroskopie, das inzwischen zur Prüfung aller Heparinchargen angewendet wird.

Bei den OSCS handelt es sich wie beim Heparin um ein langkettiges Zuckermoleküle. Aufgrund der Ähnlichkeit konnte es mit den Standardtests zur Prüfung der Heparin-Chargen nicht erkannt werden. Wie Heparin besteht OSCD aus sich wiederholenden Disacchariden, die jedoch aus anderen Zuckern bestehen. Ungewöhnlich war der hohe Gehalt an Sulfatgruppen.

Ursprünglich hatten die Forscher vermutet, dass es sich um ein chemisch modifiziertes natürliches Mukopolysaccharid handelt, das im menschlichen Knorpel oder auch in den Schalen von Meeresfrüchten reichlich vorhanden ist und aus Kostengründen als Heparinersatz verwendet worden sein könnte.

Von dieser Ansicht sind Sasisekharan und Mitarbeiter jedoch wieder abgerückt. Sie halten es inzwischen für „sehr unwahrscheinlich“, dass es sich bei den OSCS um eine natürlich vorkommende Substanz handelt. Interessant ist der Hinweis in der Publikation, nach dem OSCS strukturell identisch ist mit dem Wirkstoff im Medikament Arteparon®. Diese synthetische Heparinoid wurde in Europa lange Zeit intramuskulär oder sogar intraartikulär als „Arthrosemittel“ eingesetzt. Es wurde 1992 vom Markt genommen, nachdem zwei Menschen an schweren Komplikationen gestorben waren, die den jetzt durch OSCS ausgelösten Überempfindlichkeitsreaktionen sehr stark ähneln.

Dass die OSCS tatsächlich für die anaphylaktoiden Reaktionen verantwortlich sind, legen tierexperimentelle Studien nahe. Schweine, denen verunreinigtes Heparin (oder das chemisch reine OSCS) infundiert wurde, entwickelten innerhalb weniger Minuten einen Kreislaufschock, der auf eine Aktivierung des Kinin-Kallikrein-Systems zurückzuführen war, wie In-vitro-Studien zeigten. Dieser Stoffwechselweg führt zur Freisetzung von Bradykinin, das ein starker Vasodilatator ist. Außerdem kommt es zur Aktivierung des Complementsystems der Blutgerinnung. Danach könnte der Kreislaufschock noch durch eine vermehrte Blutgerinnung kompliziert werden. 

Die neuen Erkenntnisse belegen, dass OSCS für die schweren Zwischenfälle verantwortlich waren. Die Tests mit der Kernresonanzspektroskopie scheinen diese Verunreinigungen sicher zu erkennen. Das BfArM betont in der aktuellen Stellungnahme, dass es seit Rücknahme der betroffenen Arzneimittelchargen und der Einführung der spezifischen Prüfung in Deutschland keine weiteren Berichte über derartige Reaktionen gegeben habe. 

Das BfARM geht auf Grund von Informationen der Hersteller davon aus, dass die Versorgung der Kliniken sichergestellt ist Dies gelte sowohl für unfraktioniertes Heparin (Behandlung von Embolien und Thrombosen und Einsatz bei der Dialyse schwer nierenkranker Patienten) als auch für niedermolekulare Heparine (Thromboseprophylaxe nach Operationen) sowie für andere Arzneimittel, bei deren Herstellung Heparin eingesetzt wird (z.B. Gerinnungsfaktoren).

Unklar ist weiterhin, wo genau und wie OSCS in die Heparinchargen gelangte und ob dahinter Nachlässigkeit oder sogar eine aktive kriminelle Energie zu vermuten ist. © rme/aerzteblatt.de