Vermehrt Todesfälle in Studie zu perioperativen Betablockern

Dienstag, 13. Mai 2008

Hamilton –  Die bisher größte Studie zum Einsatz von Betablockern bei chirurgischen Patienten hat nicht zu dem erhofften Ergebnis geführt. Zwar reduzierte eine perioperativ begonnene Therapie mit Metoprolol die Rate der Herzinfarkte. Gleichzeitig stieg aber die Zahl der Todesfälle und der Schlaganfälle.

Die im Lancet (2008; doi: 10.1016/S0140-6736(08)60601-7) publizierten Ergebnisse der Perioperative Ischemic Evaluation oder POISE-Studie offenbaren bisher möglicherweise unterschätzte Risiken dieser Wirkstoffe. Dass aber weltweit Hunderttausende von Patienten geschädigt wurden, wie die Autoren mutmaßen, wird im Editorial relativiert.

An der POISE-Studie beteiligten sich 190 Kliniken in 23 Ländern. Die Ärzte randomisierten 8.351 Patienten auf eine Therapie mit Metoprolol (in einer „extended release“-Retardzubereitung) oder Placebo. Die Patienten nahmen die erste 100 mg-Tablette zwei bis vier Stunden vor der Operation ein, die ein nicht kardiochirurgischer Eingriff sein musste. Die zweite Tablette mit 100 mg folgte null bis sechs Stunden nach der Operation, sofern Blutdruck und Herzfrequenz dies zuließen. Danach wurde die Therapie in der Tagesdosis von 200 mg über 30 Tage fortgesetzt.

Diese Therapie sollte bei den über 45-Jährigen Patienten mit einer manifesten Atherosklerose (oder bestimmten Risikokonstellationen) das Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verhindern. Denn der Betablocker, so die Rationale der Studie, sollte unterbinden, dass der stressbedingte Anstieg der Katecholamine während der Operation das Herz überfordert und einen Herzinfarkt induziert. 

Dieses Ziel wurde erreicht. Von den 4.177 Patienten im Placebo-Arm erlitten 239 oder 5,8 Prozent den primären Endpunkt der Studie: das Composite aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Herzinfarkt oder nicht tödlichem Herzstillstand. Im Metoprolol-Arm waren es nur 176 von 4.174 Patienten oder 4,2 Prozent, was einem Rückgang um relativ 27 Prozent entspricht (Hazard Ratio 0,73; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,60-0,89).

Dieser Vorteil wurde jedoch mehr als aufgehoben durch einen Anstieg bei den Schlaganfällen (41 statt 19 Patienten; 1,0 vs. 0,5 Prozent; Hazard Ratio 2,17; 1,26-3,74) und was noch schwerer wiegt: Auch die Gesamtzahl der Todesfälle stieg signifikant an (129 statt 97 Patienten; 3,1 vs. 2,3 Prozent; Hazard Ratio 1,33; 1,03-1,74). Hinzu kommt, dass die Patienten die Herzinfarkte in der Regel ohne Folgeschäden überlebten, während Schlaganfälle häufig schwere Behinderungen hinterließen.

Die Ergebnisse bedeuten, dass auf tausend behandelte Patienten unter dem Einfluss von Metoprolol acht zusätzliche Todesfälle und fünf zusätzliche Schlaganfälle kommen. Dazu kommen noch einmal 53 Patienten, bei denen es zu einem therapiebedürftigen Abfall des Blutdrucks kam, und 42 Patienten, bei denen eine therapiebedürftige Bradykardie auftrat. Beides, die negativ inotrope und die negativ dromotrope Nebenwirkung des Betablockers, scheinen nach einer ersten Analyse für die ungünstigen Ergebnisse der Studie verantwortlich zu sein.

Die Studie stellt nach einer Interpretation von Devereaux die seit mehr als einem Jahrzehnt von den Behandlungsleitlinien aufgestellte Empfehlung infrage, nach der Risikopatienten vor nicht kardiochirurgischen Operationen neu auf einen Betablocker eingestellt werden sollten.

Selbst wenn sich nur zehn Prozent aller Ärzte an diese Leitlinien gehalten haben sollten, wären in den letzten zehn Jahren schätzungsweise 100 Millionen Menschen perioperativ mit Betablockern neu behandelt worden. Sofern die Ergebnisse der POISE-Studie auf diese Patienten angewendet werden dürften, fährt Devereaux fort, dann seien weltweit 800.000 Menschen vorzeitig gestorben, und weitere 500.000 Patienten hätten infolge der Betablockergabe einen Schlaganfall erlitten.

Die Editorialisten Lee Fleisher von der Universität in Philadelphia und Don Poldermans vom Erasmus Medical Center in Rotterdam geben eine weniger extreme Beurteilung ab (Lancet 2008; doi: 10.1016/S0140-6736(08)60662-5). Sie weisen darauf hin, dass die Anfangsdosis von Metoprolol zwei- bis achtfach höher war als normalerweise üblich. Bei der Herzinsuffizienz würde normalerweise mit 12,5 bis 25mg/die Metoprolol begonnen, bei der Behandlung der Hypertonie mit 25 bis 100 mg. Außerdem sei der Beginn der Therapie kurz vor der Operation unter Umständen ungünstig.

In den Dutch Echocardiographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echo oder DECREASE-Studien (NEJM  1999; 341: 1789-95; J Am Coll Cardiol 2006; 48: 964-69) hätten die Ärzte die Titration (des Betablockers Bisoprolol) bereits sieben Tage vor der Operation begonnen. Für die beiden Kardiologen spricht deshalb nichts gegen den vorsichtigen perioperativen Einsatz von Betablockern. Patienten, die sie bereits vor der Operation einnahmen, könnten die Therapie gefahrlos fortsetzen. Zurückhaltung sei bei dem Neubeginn der Therapie sowie bei Dosisänderungen geboten.

Betablocker seien auch kein Mittel, um eine Tachykardie unter der Operation zu beseitigen, warnen die Editorialisten. Hier gelte es immer, die Ursache, etwa den Blutverlust, abzustellen. Die Studie wird zweifellos zu Diskussionen unter Kardiologen führen. Die Risiken und Nebenwirkung dieser Therapie dürften in künftigen Leitlinien deutlicher herausgestellt werden. © rme/aerzteblatt.de