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BART-Studie publiziert: Endgültiges Ende von Trasylol®

Donnerstag, 15. Mai 2008

Ottawa – Ein halbes Jahr nach der weltweiten Marktrücknahme des Antifibrinolytikums Aprotinin (Trasylol®) hat der Hersteller Bayer angekündigt, die letzten Vorräte von Kliniken und Apotheken zurückzunehmen. Damit erscheint eine Wiedereinführung des Medikamentes mehr als unwahrscheinlich. Anlass dürfte die zeitgleiche Publikation der Ergebnisse der BART-Studie im New England Journal Of Medicine (2008; doi: 10.1056/NEJMoa0802395) sein.

Der Blood Conservation using Antifibrinolytics in a Randomized Trial (BART) war eine der größten randomisierten klinischen Studien, die bisher in der Herzchirurgie durchgeführt wurden. An 19 Zentren in Kanada beteiligten sich mehr als 100 Herzchirurgen. 2.331 kardiochirurgische Patienten, bei denen ein erhöhtes Blutungsrisiko während der Operation bestand, wurden auf eine prophylaktische Therapie mit Aprotinin, Tranexamsäure oder Aminocapronsäure randomisiert.

Ziel war die Vermeidung von schweren Blutungen während der Operation. Hierbei war Aprotinin den beiden anderen Antifibrinolytika überlegen. Massive Blutungskomplikationen traten nur bei 9,5 Prozent der Patienten auf, während die Rate unter Tranexamsäure und Aminocaproinsäure mit jeweils 12,1 Prozent deutlich höher war, auch wenn das relative Risiko (0,79; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,59 bis 1,05) das Signifikanzniveau verfehlte. 

Gleichwohl wurde die Studie im Oktober letzten Jahres vorzeitig beendet. Allerdings nicht, weil Aprotinin sich (wie in früheren kleineren Studien und einer Meta-Analyse der Cochrane Collaboration) als der bessere Blutstiller erwiesen hatte.

Grund war die signifikant höhere Mortalität der Patienten unter Aprotinin: Nach 30 Tagen waren 6,0 Prozent der mit Trasylol® behandelten Patienten gestorben, gegenüber 3,9 Prozent im Tranexamsäure-Arm und 4,0 Prozent im Aminocaproinsäure-Arm. Die Gruppe um Paul Hébert vom Ottawa Health Research Institute errechnete ein um 53 Prozent signifikant erhöhtes Sterberisiko (relatives Risiko 1,53; 1,06 bis 2,22).

Eine Erklärung für dieses Paradox (höhere Sterblichkeit trotz weniger Blutungskomplikationen) fällt den Forschern noch immer schwer. In den Beobachtungsstudien, in denen 2006 – nach 13 Jahren erfolgreicher Vermarktung – zuerst der Verdacht auf eine Schädlichkeit von Aprotinin geäußert wurde, waren Patienten vermehrt an Nierenversagen erkrankt.

In der BART-Studie konnte dies nicht verifiziert werden, auch wenn es unter Aprotinin häufiger als in den anderen Gruppen zu einem Anstieg der Kreatininwerte kam. Die Editorialisten Wayne Ray und Michael Stein von der Vanderbilt Universität in Nashville vermuten, dass die unspezifische Wirkung von Aprotinin dazu geführt haben könnte, dass nicht nur die fibrinolytischen Enzyme im Plasma gehemmt wurden, sondern auch andere verwandte Enzyme wie etwa das vasoaktive Kallikrein, was die häufigeren kardialen Komplikationen erklären könnte (NEJM 2008; doi: 10.1056/NEJMe0803514). 

Die Studie zeigt nach Ansicht von Ray und Stein erneut, dass klinische Surrogate (und seien sie noch so plausibel) kein geeigneter Endpunkt für klinische Studien sind, in denen neben der Wirksamkeit auch immer die Sicherheit der Medikamente untersucht werden muss. Bei Aprotinin wurde es außerdem lange versäumt, die Wirkung mit der anderer verfügbarer Wirkstoffe zu vergleichen. © rme/aerzteblatt.de

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