Methylnaltrexon und Prucaloprid: Neue Therapieansätze bei Obstipation

Donnerstag, 29. Mai 2008

San Diego/Rochester – Zwei neue Wirkstoffe versprechen Menschen mit schweren Obstipationen Erleichterungen beim Stuhlgang. Der in den USA bereits zugelassene periphere Opiatantagonist Methylnaltrexon wirkt bei jedem zweiten Patienten mit opiatinduzierter Obstipation. Auch ein 5-HT4 Rezeptor-Agonist verhilft vielen Menschen mit chronischer Obstipation zu häufigeren Stuhlgängen. Ob das Medikament zugelassen wird, ist wegen latenter Sicherheitsbedenken allerdings fraglich.

Zu den quälenden Nebenwirkungen einer Opiattherapie gehört eine Obstipation. Sie ist allerdings nicht die Folge der Stimulierung der Opiatrezeptoren im Gehirn. Einen wesentlichen Anteil an der Darmträgheit der Patienten hat die Hemmung von peripheren Nerven im Darm.

Ein Wirkstoff, der die Opiatwirkung nur peripher aber nicht zentralnervös hemmt, könnte deshalb die Obstipation bessern, ohne die schmerzlindernde Wirkung des Opiats herabzusetzen. Ein solcher Wirkstoff ist Methylnaltrexon. Es handelt sich um eine Modifikation des Opioidantagonisten Naltrexon, dem durch Anfügen einer quartären Aminstruktur die Fähigkeit zur Passage der Bluthirnschranke genommen wurde. 

Methylnaltrexon wurde im letzten Monat in den USA als Relistor® zugelassen, bei der europäischen Zulassungsbehörde EMEA ist ein Antrag anhängig. Grundlage für die US-Zulassung waren zwei randomisierte kontrollierte Studien mit 287 Patienten. In der ersten Studie an 154 schwerkranken Patienten berichteten 62 Prozent bereits nach einer einzigen Injektion von Methylnaltrexon über Stuhlgang innerhalb von vier Stunden.

In der zweiten Studie erhielten 133 Patienten mit opiatinduzierter Obstipation, die trotz Einsatz von Laxanzien seit 48 Stunden keinen Stuhlgang mehr gehabt hatten, eine subkutane Injektion mit 0,15mg/kg Körpergewicht Methylnaltrexon oder Placebo. Nach der Wirkstoff-Injektion hatte jeder zweite (48 Prozent) innerhalb von vier Stunden einen Stuhlgang gegenüber 15 Prozent im Placebo-Arm, wie Jay Thomas vom San Diego Hospice and Institute for Palliative Medicine und Mitarbeiter berichten (New England Journal of Medicine NEJM 2008; 358; 2332-2243).

Das Medikament wirkte auch an den folgenden Tagen, auch wenn die Erfolgsrate auf zuletzt 38 Prozent (an Tag 13) abfiel. Damit ist an einer Wirkung des Medikaments nicht zu zweifeln. Da Methylnaltrexon die Wirkung der schmerzlindernden Opiate nicht herabsetzte und soweit nach einer Studienphase von zwei Wochen erkennbar, außer einer Flatulenz und abdominalen Schmerzen keine schweren Nebenwirkungen auslöste, stand der Zulassung nach Ansicht der FDA nichts im Wege. US-amerikanische Patienten dürfen das Medikament einmal am Tag einsetzen, versehen mit dem Hinweis, dass eine schwere Diarrhöe, Erbrechen, Nausea und abdominale Schmerzen die Konsultation eines Arztes erfordern. 

Während viele Palliativpatienten das Medikament begrüßen dürften, fragen sich die Editorialisten Charles Berde und Samuak Nurko von der Harvard Universität in Boston, warum das Medikamente nur bei etwa der Hälfte der Patienten wirkt (NEJM 2008; 358: 2400-2402). Dies könnte einmal daran liegen, dass die Opiattherapie nicht der einzige Grund für die Obstipation war. Oder sollte es doch einen zentralnervösen Einfluss auf die Regulierung des Stuhlgangs geben, fragen die beiden Experten. 

Die zweite Studie hat die Wirkung von Prucaloprid bei 620 Menschen mit schwerer Obstipation untersucht. Prucaloprid ist ein 5-HT4 Rezeptor-Agonist mit prokinetischer Wirkung, der in erster Linie die Motilität des Darms steigert. Um an der Studie teilnehmen zu dürfen, mussten die Erwachsenen seit mindestens sechs Monaten chronisch obstipiert sein – mit zwei oder weniger Stuhlgängen pro Woche. Gefordert wurde außerdem ein harter Stuhl, der nur unter starken Anstrengungen abgesetzt werden konnte und häufig das Gefühl einer unvollständigen Entleerung hinterließ.

Das Ziel der Behandlung waren drei oder mehr komplette Stuhlgänge pro Woche. Dies wurde im Placebo-Arm der Studie von zwölf Prozent der Patienten erreicht. Unter der Einnahme von zwei mg Prucaloprid stieg die Erfolgsrate auf 28,4 Prozent und bei Verdopplung der Dosis auf 30,9 Prozent, wie die Gruppe um Michael Camilleri von der Mayo Clinic in Rochester berichtet (NEJM 2008; 358: 2344-54). Die Einnahme der Medikamente war abgesehen von Kopfschmerz (29,4 Prozent in der hohen Dosierung vs. 12 Prozent unter Placebo) und einer Diarrhöe (18,6 Prozent in der hohen Dosierung vs. 5,3 Prozent unter Placebo) gut verträglich. 

Dennoch verhehlt der Editorialist Arthur Moss von der Rochester Universität im US-Staat New York nicht, dass er starke Bedenken gegen den Wirkstoff hat (NEJM 2008; 358: 2402-2403). Sie betreffen die Tatsache, dass Prucaloprid vom Wirkungsmechanismus her Ähnlichkeit mit Cisaprid und Tegaserod hat. Cisaprid wurde im letzten Jahr wegen des Risikos von tödlichen Herzrhythmusstörungen (Verlängerung des QT-Intervalls) vom Markt genommen.

Tegaserod, das als Zelnorm® zeitweilig zu den am häufigsten verordneten Medikamenten in den USA gehörte, musste im April 2007 vom Markt genommen werden, nachdem ein erhöhtes Risiko an ischämischen kardiovaskulären Ereignissen (darunter Angina pectoris und Schlaganfall) aufgefallen war. In Europa war es niemals zugelassen. 

Die aktuelle Studie zu Prucaloprid hat keine Hinweise auf kardiale Nebenwirkungen ergeben, versichert Camilleri, der glaubt, dass das Medikament wegen einer selektiveren Wirkung auf den 5-HT4 Rezeptor sicherer ist als Cisaprid. Der Editorialist Moss bezweifelt allerdings, dass die nur zwölfwöchige Studie, in der zudem nur ein Teil der Patienten das Medikament kontinuierlich einnahm, die Sicherheit des Medikaments belegen kann. Er weist auch darauf hin, dass die Studie bereits vor acht Jahren durchgeführt wurde. Dass der Hersteller die Publikation solange hinauszögerte, ist ein weiterer Grund für das Misstrauen des Editorialisten. © rme/aerzteblatt.de