Medizin

Morbus Alzheimer: Wie ein NSAID die Plaquesbildung verhindern könnte

Donnerstag, 12. Juni 2008

Jacksonville – Ein internationales Forscherteam beschreibt in Nature (2008; 453: 925-929), wie der Wirkstoff Tarenflurbil im Gehirn die Bildung von Proteinen verhindert, die Ausgangspunkt von Plaques im Rahmen des Morbus Alzheimer sind. In Kürze sollen die Ergebnisse einer Phase-III-Studie veröffentlicht werden.

Eigentlich ist Tarenflurbil ein nicht steroidales Antiphlogistikum (NSAID). Es ist das rechtsdrehende Enantiomer von Flurbiprofen, das in Deutschland als Dobendan® auf dem Markt ist. Der Hersteller Myriad wollte Tarenflurbil zunächst als Medikament gegen Prostatakrebs einführen. Das Molekül greift nämlich in die Regulierung von Transkriptionsfaktoren ein, die sowohl bei Entzündungsreaktionen als auch bei Krebserkrankungen eine Rolle spielen. Doch die Erwartungen in dieser Indikation haben sich offenbar nicht erfüllt.

Dann entdeckten US-Forscher, dass das vielseitige Molekül auch im Gehirn eine Wirkung entfaltet. Laborexperimente zeigten, dass Tarenflurbil die Bildung jener Amyloidbeta-Proteine (Abeta) beeinflusst, die im Gehirn von Patienten mit Morbus Alzheimer das Ausgangsmaterial für die krankheitsspezifischen Plaques bildet: Die Konzentration von Abeta 42 sinkt, während die von Abeta 38 zunimmt. Abeta 42 besteht aus 42 Aminosäuren, Abeta 38 ist um vier Aminosäuren kürzer.

Dies allein könnte den Unterschied zwischen Gesundheit und fortschreitender Demenz ausmachen. Denn Abeta 38 kann von den Nervenzellen weiter verstoffwechselt werden, Abeta 42 dagegen nicht. Es lagert sich ab und bildet die Plaques, die neben den neurofibrillären Fasern charakteristisch für den Morbus Alzheimer sind. Analog zum Cholesterin könnte man vom „guten“ Abeta 38 und vom „schlechten“ Abeta 42 sprechen.

Abeta 42 und Abeta 38 entstehen durch Spaltung des Amyloid Precursor Protein (APP). Sie erfolgt mithilfe von mehreren Enzymen, den sogenannten Sekretasen (alpha, beta, gamma). Hier vermuteten die Forscher deshalb auch den Ansatzpunkt für die Wirkung von Tarenflurbil.

Es wurde deshalb als Gamma-Sekretase-Modulator (GSM) bezeichnet. Doch diese Bezeichnung ist nicht ganz korrekt, wie ein internationales Forscherteam um Thomas Kukar und Todd Golde von der Mayo Clinic in Jacksonville/Florida, zu dem auch Forscher der Technischen Universität Darmstadt gehören, herausgefunden hat.

Ihre Experimente zeigen, dass Flurbiprofen nicht an den Enzymen, sondern deren Substrat, also am Ausgangsmaterial APP, angreift. Es modifiziert die dreidimensionale Struktur (Konformation) von APP in einer Art und Weise, welche die Schnittstelle für die Sekretase „verschiebt“. Der Hersteller bezeichnet Tarenflurbil deshalb als SALA, als „selective amyloid lowering agent“. Eine Phase III-Studie in 131 Zentren mit 1.684 Patienten wurde kürzlich abgeschlossen. Erste Ergebnisse sollen noch in diesem Monat vorliegen. Details will der Hersteller auf einer Fachtagung der Alzheimer's Association Ende Juli in Chicago vorstellen.

Wunder sollte man nicht erwarten, wie die Ergebnisse einer Ende April in Lancet Neurology (2008; 7: 483-493) vorgestellten Phase-II-Studie zeigen, an der 210 in der Gemeinschaft lebende Patienten teilnahmen. In der höheren Dosierung von 800 mg/die konnte Tarenflurbil zwar die allmähliche Verschlechterung in den Aktivitäten des täglichen Lebens und in der Globalfunktion verlangsamen. Ein signifikanter Einfluss auf die Ergebnisse in den kognitiven Tests war jedoch nicht erkennbar. © rme/aerzteblatt.de

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