Antihypertonikum hilft bei Marfan-Syndrom

Donnerstag, 26. Juni 2008

Baltimore – Die Behandlung mit einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker kann offenbar eine Dilatation der Aortenwurzel beim Marfan-Syndrom deutlich vermindern. Die Wirkung war in einer offenen Studie im New England Journal of Medicine (2008: 358: 2787-2795) so ausgeprägt, dass es schwierig wird, genügend Teilnehmer für eine laufende kontrollierte Studie zu rekrutieren.

Das Marfan-Syndrom ist eine seltene angeborene Störung des Bindegewebes, die sich an Skelett (zum Beispiel Skoliose), Augen (zum Beispiel Linsenluxation) und an den Blutgefäßen manifestiert. Besonders gravierend ist hier eine zunehmende Dilatation und Verlängerung der oberen Aorta, die schließlich zur Aortendissektion führt, eine häufige Todesursache von Menschen mit Marfan-Syndrom. Die Ursache, Mutationen auf dem FBN1-Gen auf dem Chromosom 15, ist seit 1991 bekannt. Das Gen kodiert das Glykoprotein Fibrillin, das Bestandteil der extrazellulären Matrix im Bindegewebe ist. 

Das Marfan-Syndrom ist jedoch nicht allein Folge einer passiven Bindegewebsschwäche. Es gibt eine aktive Komponente, die durch Tierversuche an einem Marfan-Modell entdeckt wurde. Das intakte Fibrillin bindet nämlich im Gewebe den Wachstumsfaktor TGF-beta (transforming growth factor), der dadurch inaktiviert wird. Beim Marfan-Syndrom wird TGF-beta nicht an Fibrillin gebunden und die dadurch vermehrte Aktivität dieses Wachstumsfaktors hat einen wesentlichen Einfluss auf das Marfan-Syndrom.

Aus der Grundlagenforschung (zur Pathogenese der diabetischen Nephropathie) war aber bekannt, dass Angiotensin-II-Rezeptorblocker die Konzentration von TGF-beta vermindern. Dies eröffnete den Weg zu einer neuartigen Therapie, die sich vor zwei Jahren im Tierexperiment als wirksam erwies (Science 2008; 312: 117-121).

An der Johns Hopkins Universität in Baltimore, einem führenden Zentrum zur Betreuung von Menschen mit Marfan-Syndrom, wurden daraufhin die ersten Kinder und Jugendlichen behandelt. Da die Therapie bisher nicht in einer randomisierten Studie untersucht ist, wurden für diese Untersuchung 18 Patienten ausgewählt, bei denen es trotz Therapie mit Betablockern – welche die Aorta schonen soll, das Fortschreiten der Erkrankung aber nicht bremst – zu einer besonders raschen Progression der Aortendilatation gekommen war.

Vor Beginn der Therapie hatte der Durchmesser der Aortenwurzel im Durchschnitt um 3,54 mm pro Jahr zugenommen. Nach der Therapie mit dem Angiotensin-II-Rezeptorblocker (17 Patienten erhielten Losartan, ein Patient Irbesartan) betrug die Zunahme nur noch 0,46 mm/pro Jahr. In einer nicht kontrollierten Vergleichsgruppe von 65 Kindern mit einer milden Verlaufsform, war es dagegen zu einer Zunahme um 1,71 mm pro Jahr gekommen.

Die Patienten werden seit nunmehr zwölf bis 47 Monaten mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern behandelt, und die Gruppe um Dietz zeigt sich zuversichtlich, dass sie eine wirksame Therapie des Marfan-Syndroms gefunden hat. Der endgültige Beweis steht jedoch noch aus. Er soll in einer randomisierten Studie des Pediatric Heart Network erbracht werden, an der Patienten mit weniger starker Zunahme des Aortendurchmessers teilnehmen können.

Sie werden entweder mit Losartan oder mit Atenolol behandelt. Es hat sich, wie der Editorialist Reed Pyeritz von der Universität in Philadelphia bedauert, jedoch als schwer erwiesen, genügend Patienten für diese Studie zu rekrutieren (NEJM 2008; 358: 2829-2831). Nicht zuletzt die überschwänglichen Medienberichte nach der Science-Publikation hätten dazu geführt, dass viele Eltern eine Randomisierung nicht mehr akzeptieren, berichtet Pyeritz.

Dabei ist es seiner Ansicht nach durchaus nicht sicher, dass alle Patienten von der Therapie profitieren. Tierexperimentelle Erfahrungen könnten nicht einfach auf den Menschen übertragen werden. Nach der jetzigen Publikation der ersten klinischen Therapieversuche dürfte es jedoch schwer fallen, die Eltern davon zu überzeugen. © rme/aerzteblatt.de