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Aggressive Cholesterinreduktion ohne Einfluss auf Aortenstenose – Erhöhtes Krebsrisiko von Ezetimib?

Dienstag, 22. Juli 2008

Oslo – Der Versuch, das Fortschreiten einer Aortenstenose durch die Therapie mit den beiden Cholesterinsenkern Simvastatin und Ezetimib zu senken, ist gescheitert. Die Ergebnisse einer randomisierten Studie zeigen positiven Auswirkungen auf die kardiovaskulären Komplikationen der Aortenstenose. Gleichzeitig sorgt eine erhöhte Rate von Krebserkrankungen für Gesprächsstoff.

An der Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis oder SEAS-Studie beteiligten sich 1.873 Patienten aus 173 Zentren in Skandinavien, von den britischen Inseln und Deutschland. Sponsor der Studie waren die beiden Hersteller von Ezetimib in Europa Merck Sharp & Dohme (MSD) und Schering-Plough. Bei allen Teilnehmern war eine Aortenstenose diagnostiziert worden.

Die Studie sollte untersuchen, ob eine aggressive lipidsenkende Therapie das Fortschreiten der Erkrankung bremsen kann. Die Patienten wurden auf zwei Therapiearme randomisiert, in denen sie entweder mit Placebo oder einer fixen Kombination aus Simvastatin (40 mg/die) plus Ezetimib (10 mg/die) behandelt wurden. Diese Kombination ist in den USA als Vytorin® und in Deutschland als Inegy® auf dem Markt. Sie erzielte in der SEAS-Studie, wie auch in früheren Studien, eine beeindruckende cholesterinsenkende Wirkung.

Das LDL-Cholesterin sank um 76 mg/dl, was einer relativen Reduktion um 61 Prozent entspricht. Doch die erhofften Auswirkungen auf den primären Endpunkt „schwere kardiovaskuläre Ereignisse“ blieben aus. Unter der Kombinationstherapie kam es bei 333 Patienten zu einem schweren kardiovaskulären Ereignis gegenüber 355 Patienten im Placebo-Arm: Hazard Ratio 0,96; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,83 bis 1,12.

Auch im sekundären Endpunkt „Aortenklappen-Ereignisse“ (gemeint sind ein chirurgischer Austausch der Aortenklappe, Hospitalisierungen wegen Herzversagen und Herzkreislauftod) gab es keine Verbesserungen gegenüber Placebo (308 versus 326 Ereignisse; Hazard Ratio 0,97; 0,83 bis 1,14). Dies allein war eine herbe Enttäuschung für die Gruppe um Terje Pedersen vom Ulleval University Hospital, Oslo, die sich eine Besserung der Prognose bei der Aortenstenose versprochen hatte. 

Am negativen Ausgang ändert auch nicht die Tatsache, dass in einem weiteren sekundären Endpunkt eine signifikante Verbesserung erzielt wurde. Dieser Endpunkt umfasste alle atherosklerotischen Ereignisse wie nicht tödliche Herzinfarkte, Bypass-Operationen oder perkutane koronare Interventionen, Hospitalisierungen wegen instabiler Angina, ischämischer Schlaganfälle und kardiovaskuläre Todesfälle.

Hier standen 148 Ereignisse unter der Cholesterinsenkung 187 Ereignissen im Placebo-Arm gegenüber. Das bedeutet eine signifikante Reduktion um 22 Prozent (drei bis 37 Prozent). Genau dieses Ergebnis war erwartet worden, da zumindest für die Statine eine Reduktion des Herz-Kreislauf-Risikos belegt ist. 

Was den Kombinationspartner Ezetimib betrifft, sind sich die Experten in dieser Frage nicht so sicher. In der ENHANCE-Studie (New England Journal of Medicine 2008; 358: 1431-1443) verstärkte der Wirkstoff Ezetimib, der die Absorption von Cholesterin aus dem Darm inhibiert, zwar die cholesterinsenkende Wirkung von Simvastatin. Doch das Ziel dieser Studie, die Zunahme der Intima-Media-Dicke in der Karotis abzuschwächen, wurde nicht erzielt. Unter der Kombination mit Ezetimib schritten die atherosklerotischen Veränderungen an der Halsschlagader sogar tendenziell schneller voran. 

Seither ist der Einsatz von Ezetimib umstritten. Die FDA leitete eine Untersuchung (Ongoing Data Review) ein, rät aber wie auch die US-Kardiologenverbände nicht vom Einsatz des Medikamentes ab. Vor diesem Hintergrund dürfte ein weiterer Befund der SEAS-Studie noch für Gesprächsstoff sorgen.

Während der vierjährigen Studienphase erkrankten nämlich 158 Patienten an Krebs, darunter 93 (9,9 Prozent) unter der aggressiven Cholesterinsenkung versus 65 Patienten (7,0 Prozent) im Placebo-Arm. Der Unterschied ist mit einem p-Wert von 0,03 statistisch signifikant. Die Zahl der Krebstodesfälle war mit 39 Patienten (4,1 Prozent) versus 23 Patienten (2,5 Prozent) ebenfalls erhöht, wenn auch nur grenzwertig signifikant (p=0,05).
Dass dieses Krebsrisiko auf Simvastatin zurückgeht, ist angesichts der langjährigen Erfahrungen mit diesem Wirkstoff und zahlreicher Langzeitstudien unwahrscheinlich. Bleibt nur noch Ezetimib. 

Um den Verdacht eines erhöhten Krebsrisikos zu prüfen, haben Epidemiologen der Universität Oxford die Daten der SEAS-Studie zusammen mit denen aus zwei laufenden Studien analysiert. Es handelt sich um die Study of Heart and Renal Protection oder Sharp-Studie mit 9.400 Patienten und die IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial oder IMPROVE-IT-Studie mit bislang 12.000 von geplanten 18.000 Teilnehmern.

Die Meta-Analyse dieser drei Studien hat nach Auskunft des Oxford-Epidemiologen Richard Peto den Verdacht auf ein erhöhtes Krebsrisiko nicht bestätigt. Für Petos Einschätzung spricht auch, dass eine Häufung bestimmter Tumore fehlt. So ist die erhöhte Krebsinzidenz in der SEAS-Studie wohl ein Zufallsprodukt. 

Dieses Gutachten wird jedoch nicht alle Kritiker zufriedenstellen, wie erste Stellungnahmen in der US-Presse zeigen. Sie weisen darauf hin, dass die Beobachtungszeiten in der Sharp- und der IMPROVE-IT-Studie zu kurz sind, um ein möglicherweise erst langfristig auftretendes Krebsrisiko zu widerlegen. Ob diese Einwände berechtigt sind, wird sich möglicherweise erst in einigen Jahren zeigen, wenn die beiden laufenden Studien abgeschlossen sind. © rme/aerzteblatt.de

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