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Mukoviszidose: Anti-Nonsense-Medikament normalisiert Chloridtransport

Montag, 25. August 2008

Jerusalem – Ein experimenteller Wirkstoff, der den vorzeitigen Abbruch der Translation, also der Umsetzung von genetischen Informationen in den Ribosomen, verhindert, hat in einer klinischen Phase-II-Studie im Lancet (2008; 371: 10.1016/S0140-6736(08)61168-X) den Chloridtransport an der Schleimhaut normalisiert, der ein Marker für den Gendefekt bei der Mukoviszidose ist.

Das Molekül PTC124 gehört zu einer Reihe vielversprechender neuer Wirkstoffe, die nicht nur bei der Mukoviszidose, sondern bei einer ganzen Reihe von genetischen Erkrankungen eingesetzt werden könnten, deren Ursache eine Nonsense-Mutation ist.

Diese Genfehler verändern die Basenfolge einer Messenger-RNA so, dass mitten im Gen ein Stopp-Codon entsteht mit dem Ergebnis, dass die Translation vorzeitig abgebrochen wird. Dieses Rumpf-Protein kann in den meisten Fällen seine Aufgabe im Stoffwechsel nicht erfüllen.

Eine derartige Nonsense-Mutation liegt auch bei etwa zehn Prozent aller Mukoviszidose-Erkrankungen vor. Bei einigen jüdischen Populationen liegt der Anteil sogar bei 50 Prozent, weshalb es nahe lag, eine erste klinische Studie in Israel durchzuführen.

Teilnehmer waren 23 Patienten mit Nonsense-Mutationen im Gen für den Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR). Es handelt sich dabei um einen transmembranen Proteinkanal für den Transport von Chlorid-Ionen. Der Defekt führt zur Dehydratation der die Körper-Epithelzellen umgebenden Schleime und nachfolgend zu chronischen Entzündungen, Atemwegsproblemen und  wiederholten Infekten, die für die ungünstige Prognose bei der Mukoviszidose verantwortlich sind. 

Die Patienten nahmen das oral verfügbare Medikament PTC124 in zwei Zyklen über zwei Wochen ein. Dazwischen geschaltet waren zwei Wochen ohne Behandlung. Im ersten Zyklus lag die den Patienten verabreichte Dosierung niedriger als im zweiten. Primärer Endpunkt war die Veränderung des Chloridionentransports, der an der Nasenschleimhaut gemessen wurde. 

Nach dem Bericht von Eitan Kerem und Mitarbeitern vom Hadassah Hebrew University Hospital in Jerusalem war die Therapie effektiv: Bei 13 von 23 Patienten erreichte der Chloridionentransport im ersten Zyklus und bei neun von 21 Patienten im zweiten Zyklus sogar sein normales Niveau.

Ob sich daraus klinische Verbesserungen ergeben, lässt sich nach der kurzen Studiendauer noch nicht feststellen, auch wenn die Autoren über kleine Verbesserungen der Lungenfunktion und einer Zunahme des Körpergewichts berichten sowie über eine Verringerung der auf eine Entzündung reagierenden neutrophilen Granulozyten des Immunsystems. Bei einigen Patienten soll es auch zu einem Rückgang lungenbezogener Symptome wie Husten gekommen sein.

Das wichtigste Ergebnis der Studie war jedoch, dass die Behandlung mit PTC124 zu keinen schweren Nebenwirkungen führte. Zwei Patienten unter PTC124 litten unter Verstopfung ohne Darmverschluss, weitere vier hatten eine milde Dysurie. Eine gute Verträglichkeit ist keineswegs selbstverständlich, da PTC124 tief in die Funktion der Ribosomen eingreift.

Theoretisch könnte es auch zu einer Behinderung der normalen Stopp-Codone kommen, berichten die Editorialisten Stephen Hyde und Deborah Gill vom UK Cystic Fibrosis Gene Therapy Consortium and Nuffield Department of Clinical Laboratory Sciences an der University of Oxford im Begleitkommentar. Dies müsste unweigerlich zu einer empfindlichen Störung des Zellstoffwechsels führen, die – soweit man dies bisher beurteilen kann – ausgeblieben ist. 

Der Hersteller führt derzeit auch Studien bei der Duchenne Muskeldystrophie durch. Eine im letzten Jahr in Nature (2007; 447: 87-91) publizierte Studie hatte ergeben, dass PTC124 im Tiermodell die Muskelfunktion normalisieren kann. Auch hier kann derzeit noch nicht vorhergesagt werden, inwieweit die Ergebnisse im klinischen Versuch reproduziert werden können oder ob die Behandlung den Patienten mehr schadet als nutzt.

Den Anstoß für die Entwicklung von PTC124 (und anderer Wirkstoffe wie VX-770 von Vertex Pharmaceuticals) gab die Beobachtung, dass das Antibiotikum Gentamycin, das ja an den Ribosomen der Bakterien angreift, diese Proteinfabriken der Zellen veranlasst, Nonsense-Mutationen zu ignorieren (J Clin Invest 1999; 104: 375-81).

Dies war allerdings zunächst nur in einer hochtoxischen Konzentration von Gentamycin der Fall. Das Ziel der Forscher bestand deshalb darin, weniger toxische Substanzen zu finden, was möglicherweise auch gelungen ist. © rme/aerzteblatt.de 

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