COPD: Kontroverse um Herz-Kreislauf-Risiken von Ipratropium und Tiotropium
Mittwoch, 24. September 2008
Winston-Salem – Wie sicher sind Bronchodilatatoren aus der Gruppe der Anticholinergika bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)? Einer Meta-Analyse im US-amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2008; 300: 1439-1450) zufolge geht der Einsatz der beiden Medikamente mit einem gesteigerten kardiovaskulären Risiko einher. Die Hersteller können dies in einer eigenen Meta-Analyse nicht bestätigen.
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Erst in der letzten Woche hatte, eine Fall-Kontroll-Studie in den Annals of Internal Medicine (2008; 149: 380-390) Zweifel an der Sicherheit von Ipratropium aufkommen lassen. Die Epidemiologen hatten bei US-Veteranen eine um elf Prozent erhöhte Gesamtsterblichkeit in den Monaten nach der Verordnung von Ipratropium gefunden, die vermutlich auf einen Anstieg der kardiovaskulären Todesfälle um 34 Prozent zurückzuführen wäre.
Die Ergebnisse von Fall-Kontroll-Studien sind jedoch oft anfällig für Verzerrungen (“bias”), was bei randomisierten kontrollierten Therapiestudien nicht der Fall ist. 17 solcher Studien zum Einsatz von Ipratropium oder dem neueren Tiotropium haben Sonal Singh und Curt Furberg von der Wake Forest Universität in Winston-Salem/North Carolina zusammen mit Yoon Loke von der University of East Anglia in England jetzt in einer Meta-Analyse ausgewertet.
Die Autoren kommen auf der Basis von 14.783 Patienten zu einem ähnlichen Ergebnis wie die Fall-Kontroll-Studie: Die beiden inhalativen Anticholinergika erhöhten um 58 Prozent das Risiko auf einen Composite-Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall (relatives Risiko RR 1,58; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,21-2,06).
Dies war bedingt durch den Anstieg des Herzinfarktrisikos um 53 Prozent und der kardiovaskulären Todesfälle um 80 Prozent. Da die Gesamtzahl dieser Ereignisse gering war, ist die Number Needed to Harm (NNH) relativ hoch. NNH gibt die Zahl der Patienten an, die behandelt werden müssen, um einen Patienten zu schaden. Sie beträgt beim Herzinfarkt 174 und bei den kardiovaskulären Todesfällen 40.
Dem stellen die Hersteller Boehringer Ingelheim (Atrovent® mit Wirkstoff Ipratropium) und Pfizer (Spiriva® mit Wirkstoff Tiotropium) eine eigene Meta-Analyse gegenüber. Sie basiert auf 30 placebokontrollierten Studien mit 19.545 COPD-Patienten (Tiotropium 10.846; Placebo 8.699). Nach den Angaben in der Pressemitteilung fand die Meta-Analyse weder beim Herzinfarkt noch in der Gesamtsterblichkeit ein erhöhtes Risiko unter der Einnahme von Tiotropium. Beim Schlaganfall wurde ein nicht signifikanter Trend (RR 1,03; 0,79-1,35) festgestellt.
Die Diskrepanz zwischen den beiden Meta-Analysen erklärt sich offenbar aus den Ergebnissen der (noch nicht publizierten) Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium oder UPLIFT®-Studie, an der 5.993 Patienten aus 37 Ländern teilnahmen. Sie ist nur in der Meta-Analyse der Firmen, nicht aber in der Meta-Analyse in JAMA enthalten.
Offenbar ist in der UPLIFT®-Studie kein erhöhtes Risiko aufgetreten, im Gegensatz zu der Lung Health Study mit 5.887 Teilnehmern (American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003; 166: 333-339). Die Meta-Analyse in JAMA basiert zu großen Teilen auf den Ergebnissen dieser Studie. Die Hersteller finden jedoch, dass die Lung Health Study erhebliche methodische Mängel aufweist.
Das letzte Wort in der Angelegenheit haben die Zulassungsbehörden. Die FDA führt seit März 2008 eine Überprüfung der Sicherheit von Tiotropium durch. Anlass war ein Anstieg der Schlaganfall-Rate, die in einer (dritten) Meta-Analyse – ohne Ergebnisse der UPLIFT®-Studie – aufgefallen war. Dort erhöhte Tiotropium das Risiko von Schlaganfällen von sechs auf acht pro 1.000 Anwenderjahre.
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