Medizin

2008: Reprogrammierte Stammzellen und Krankheitsgene

Freitag, 2. Januar 2009

Köln – Obwohl ihr medizinischer Nutzen längst nicht belegt ist, sind sich die meisten Beobachter doch einig. Die Produktion von induzierten pluripotenten Zellen (iPS) war der wesentliche Fortschritt im Bereich der Biomedizin. Für das Fachblatt Science war es sogar der „Durchbruch des Jahres“ im gesamten Bereich der Naturwissenschaft. Auch die Auswirkungen des Human Genome Projekts machen sich in der Medizin immer stärker bemerkbar.

Zwischenzeitig hatte es so ausgesehen, als sei die Stammzellforschung nur eine zeitgenössische Variante der Alchemie. Der Öffentlichkeit war seit Jahren versprochen worden, dass die Heilung vieler chronischer Erkrankungen von Diabetes bis Parkinson zum Greifen nahe ist.

Doch spätestens seit Ende 2005 werden die Berichte der Stammzellforscher kritischer beäugt. Damals stellte sich heraus, dass ein südkoreanischer Forscher geschwindelt hatte, als er in Science behauptete, menschliche Stammzellen mithilfe von Eizellen geklont zu haben. Dies ist bis heute nicht gelungen.

2008 stellte sich aber heraus, dass der Umweg über eine Eizelle, der zudem auf erhebliche ethische Bedenken stößt, gar nicht notwendig ist. Stammzellen können direkt aus differenzierten Zellen beispielsweise der Haut gewonnen werden.

Den Trick erledigen Retroviren, die Steuergene in adulte Zellen integrieren. Nur vier Erbinformationen sind für diese Reprogrammierung, gewissermaßen einem ontogenetischen Neustart, notwendig. Das Ergebnis sind induzierte pluripotente Zellen (iPS). 

Auch der nächste Schritt, die gezielte Ausdifferenzierung der Stammzellen zu funktionellen Körperzellen, ist in diesem Jahr gelungen. US-Forscher schufen Stammzellen zur Behandlung von zehn unterschiedlichen Erkrankungen, darunter Speicherkrankheiten (Morbus Gaucher), degenerative Hirnerkrankungen (Morbus Huntington, Morbus Parkinson) sowie der Typ-I-Diabetes mellitus (Cell 2008; doi:10.1016/j.cell.2008.07.041).

Bevor diese Zellen in der klinischen Medizin angewendet werden können, sind jedoch weitere Hürden zu überwinden. Sie ergeben sich einmal aus der Ineffektivität der iPS-Bildung. Anfangs gelang die Reprogrammierung in weniger als einer von zehntausend Zellen. Inzwischen konnte die Erfolgsrate auf etwa ein Prozent gesteigert werden.

Zum zweiten ist die Reprogrammierung nicht ohne Risiken. Retroviren legen ihre Gene direkt im Genom ab, was mit einem gewissen Krebsrisiko einhergeht. Dass diese Bedenken ernst zu nehmen sind, wissen die Forscher seit den Erfahrungen zur Gentherapie der Immunschwäche SCID (Severe Combined Immunodeficiency Disease).

Hier waren die Patienten mit körpereigenen Lymphozyten behandelt worden, denen die Forscher eine korrekte Version des krankheitsauslösenden Gens implantiert hatten. Als Vektor waren Retroviren benutzt worden. Doch die Integration des Gens erfolgte ziellos, bei einigen Zellen auch in der Nähe von Onkogenen, die aktiviert wurden. Mehrere Kinder erkrankten 2005 an einer Leukämie. Die klinischen Studien mussten abgebrochen werden. 

Die Stammzellforscher versuchen deshalb, die Retroviren gegen Adenoviren auszutauschen, die ihre Gene nicht in die Chromosomen integrieren, oder die Gene als künstliche Plasmide in die Zellen integrieren, die bei späteren Zellteilungen verloren gehen.

Selbst wenn sich die Reprogrammierung als sicher und die Differenzierung in Körperzellen als machbar erweisen sollte, bleibt noch ein wesentliches Problem: Die Integration in den Zellverband. Kardiomyozyten im Labor zur Kontraktion zu bewegen, ist eine Sache, viel schwieriger dürfte es werden, die Zellen bei einem Herzinfarktpatienten im nekrotischen Arealen so anzusiedeln, dass diese einen Beitrag zur Erholung der Pumpfunktion leisten. Noch steht der Beweis aus, dass die iPS mehr sind als eine moderne Variante der Alchemie.

Ebenfalls in die Zukunft weisen die Ergebnisse der sogenannten Krebsgenom-Projekte. Der durch die Automatisierung bedingte Preisverfall bei der Sequenzierung macht es möglich, dass nach dem Abschluss des Human Genome Projekts zügig Gen-Atlanten für einzelne Krebserkrankungen erstellt werden.

Die ersten Ergebnisse wurden vor zwei Jahren vorgestellt, 2008 folgten die Genkarten für das Pankreaskarzinom und das Glioblastom, die zu den gefährlichsten Krebserkrankungen gehören. Science bewertet dies (nach Stammzellforschung und der Entdeckung von Exoplaneten im Weltraum) als drittwichtigsten Durchbruch des vergangenen Jahres.

Aus der Blickrichtung der Grundlagenwissenschaft mag dies berechtigt sein. Tatsächlich könnten sich aus den krebsspezifischen Genen neue Ansatzpunkte für die Behandlung von Krebserkrankungen ergeben. Ob dies der Fall sein wird, lässt sich nicht vorhersagen. Klinische Auswirkungen auf die Therapie werden sich wohl erst in mehreren Jahren ergeben. 

Unmittelbare praktische Erkenntnisse versprechen die Ergebnisse der genomweiten Assoziationsstudien. Auch sie sind letztlich eine Folge des Human-Genom-Projekts, das zur Entdeckung von SNPs führte, und des technischen Fortschritts, das die gleichzeitige Untersuchung von Tausenden dieser Genvarianten erlaubt.

Die Datenflut lässt sich nur unter Einsatz einer ausgeklügelten Statistik bewältigen, und die Resultate sind stark anfällig für falschpositive Ergebnisse. Dennoch eröffnen sich oft ungewöhnliche neue Einblicke, vor allem wenn die Funktion der Gene bekannt ist, in deren Nähe die SNP gefunden wurden.

Die erste größere genomweite Assoziationsstudie erschien Anfang 2007 zu Risikogenen des Typ-II-Diabetes mellitus. Seither nimmt die Zahl der Publikationen zu. Fast im Wochenabstand werden neue Risikogene beschrieben zu Asthma und Lungenkrebs, Diabetes und Rheuma, Alopezie, Klumpfuß und Psoriasis.

In den meisten Fällen beleuchten sie nur die familiäre Häufung, die für viele Krankheiten seit langem bekannt ist, und zur Einführung eines klinisch sinnvollen Gentests ist es bisher nicht gekommen.

Gelegentlich ergeben sich aber neue Erkenntnisse, etwa zur Verwandtschaft von Typ-I-Diabetes mellitus und der Zöliakie oder zur Pathogenese der Adipositas, die eher im Kopf entsteht und nicht etwa die Folge einer intensiven „Futterverwertung“. Hier werden von vielen adipösen Patienten vorgebrachte Ausflüchte letztlich mit Mitteln der Gentechnik widerlegt. © rme/aerzteblatt.de

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