São Paulo – Ein „immunologischer Neustart“ durch eine hämatopoetische Stammzelltransplantation kann einen Typ-1-Diabetes mellitus im Anfangsstadium stoppen. Nach einer Publikation im US-amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2009; 301: 1573-1579) kommen einzelne Teilnehmer seit bis zu vier Jahren ohne Insulininjektionen aus. Die Komplikationen der Therapie dürften einer breiteren Anwendung der Therapie jedoch vorerst im Wege stehen.
Der Typ-I-Diabetes mellitus ist eine Autoimmunerkrankung. Bei den meisten Patienten finden sich deshalb Antikörper im Blut, welche die Betazellen attackieren, in denen das Insulin produziert wird. Zum Zeitpunkt der Diagnose sind bei den meisten Patienten 60 bis 80 Prozent der Betazellen zerstört.
Wenn es gelänge, die Erkrankung in diesem Stadium zu stoppen, könnten viele Patienten ohne Insulin auskommen. Eine Möglichkeit besteht in einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation, welche die Gruppe um Julio Voltarelli vom Hemocentro de Ribeirão Preto in São Paulo seit November 2003 bei ausgewählten Patienten anwendet. Voraussetzung ist, dass die Diagnose des Typ-I-Diabetes mellitus erst sechs Wochen zurückliegt und Autoimmunantikörper im Blut vorhanden sind.
Bei der Therapie werden die Patienten zunächst mit Cyclophosphamid und Granulozyten-kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF) behandelt, um hämatopoetische Stammzellen (CD34-positive-Zellen) aus dem Knochenmark zu mobilisieren. Diese werden dann per Leukapherese aus dem Blut entfernt und in flüssigem Stickstoff gelagert, um sie dem Patienten später zu infundieren.
In der Zwischenzeit erfolgt die Konditionierung, bei der nach Möglichkeit alle Abwehrzellen im Körper zerstört werden, die für den Autoimmunprozess verantwortlich sind. Dies erfolgt in der Studie durch eine non-myeloablative Chemotherapie mit Cyclophosphamid plus Antithymozyten-Globulin.
Die ersten Ergebnisse hatten die Forscher vor zwei Jahren vorgestellt (JAMA 2007; 297: 1568-1576). Damals konnten 14 von 15 Patienten auf die täglichen Insulininjektionen verzichten. Seit der Transplantation waren sieben bis 36 Monate vergangen, ein beachtlicher Zeitraum, der aber nach Ansicht des damaligen Editorialisten einen ”Honeymoon” als Erklärung der Ergebnisse nicht ausschloss (JAMA 2007; 297: 1599-1600).
Der “Honeymoon” beschreibt die zeitweilige Erholung der körpereigenen Insulinproduktion, zu der es bei vielen Patienten mit frischem Typ-I-Diabetes mellitus kommt, wenn die erste Welle der Immunattacke abgeklungen ist. Dann erholen sich die restlichen Betazellen so weit, dass einige Patienten auf Insulin verzichten können. Später werden sie, vielleicht infolge eines erneuten Schubs der Autoimmunerkrankung, vernichtet, und die Patienten werden permanent insulinpflichtig.
Inzwischen liegen bis zu 58 Monate seit der Transplantation zurück. 20 von 23 Patienten benötigten für 15 bis 52 Monate kein Insulin mehr. Diese lange Dauer spricht gegen die Möglichkeit eines “Honeymoons”, meint Richard Burt von der Feinberg School of Medicine in Chicago, einer der Autoren der Studie.
Ein Patient komme seit mehr als vier Jahren ohne Insulin aus, bei vier Patienten seien es wenigstens drei Jahre, bei drei Patienten zwei Jahre, und bei vier Patienten mehr als einem Jahr. Nur acht Patienten erlitten ein Rezidiv, sie müssen heute Insulin injizieren, wenn auch in relativ niedriger Dosierung.
Bei den insulinunabhängigen Patienten kam es nach der Therapie sogar zu einer Verbesserung. Die “area under the curve” (AUC) in der Konzentration des C-Peptids (ein Marker für die endogene Insulinproduktion) ist von einem Wert von 225,0 ng/ml/2Std vor der Transplantation auf 785,4 ng/ml/2Std nach 24 Monaten gestiegen und seither relativ stabil (728,1 ng/ml/2Std nach 36 Monaten) geblieben. Zwei Patienten, die vorübergehend wieder Insulin spritzen mussten, wurden nach einer zwischenzeitigen Therapie mit Sitagliptin wieder insulinunabhängig.
Auch wenn es sich um eine Fallserie ohne Vergleichsgruppe handelt, dürften die Ergebnisse Zweifel an der prinzipiellen Machbarkeit einer Immuntherapie des Typ-I-Diabetes mellitus aus dem Weg räumen. Ob die Patienten lebenslang unabhängig von Insulininjektionen bleiben, ist natürlich eine andere Frage. Da ein Großteil der Betazellen zu Beginn der Therapie bereits zerstört war, dürfte die Reserve, um eine spätere Insulinresistenz aufzufangen, eher gering sein.
Gegen eine breite Anwendung der Therapie sprechen nicht nur die engen Einschlusskriterien, sondern vor allem die Risiken der Konditionierung: Zwei Patienten erlitten eine Pneumonie, bei dreien kam es später zu hormonellen Störungen (Morbus Basedow, hypergonadotroper Hypogonadismus, autoimmuner Hypothyreoidismus), neun Patienten entwickelten eine Oligospermie (Folge der Cyclophosphamidgabe). Es kam aber nicht zu keinem Todesfall.
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