Schlaganfall: Neue Genvarianten, aber steigende Skepsis gegenüber Massenstudien
Donnerstag, 16. April 2009
dpa
Boston – Erneut hat eine unter hohem finanziellem Aufwand betriebene genomweite Assoziationsstudie (GWAS) zur Entdeckung von Risikogenen geführt: Dieses Mal waren zwei Varianten auf dem Chromosom 12 mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko assoziiert. Die Funktion der Gene „passt“ zur Pathogenese der Erkrankung. Doch wie in früheren GWAS ist ein klinischer Wert, etwa in Form eines Gentests, nicht zu erkennen. Unter den Experten steigt die Skepsis. Sie befürchten, dass die GWAS die Genjäger in eine Sackgasse führen könnten.
Die Sequenzierung des menschlichen Genoms im Jahr 2005 und die Katalogisierung der Genvarianten (HapMap) hat in den letzten Jahren eine Reihe von GWAS angestoßen: In mehr als 100 Studien wurden über 230 Genvarianten gefunden, welche die biologische Grundlage für die bekannte familiäre Häufung einer Reihe von mehr oder weniger häufigen Erkrankungen wie Typ-II-Diabetes mellitus, Fettstoffwechselstörungen, Hypertonie, Schizophrenie und Morbus Crohn erklären.
Das jüngste Beispiel liefert das Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE)-Consortium im New England Journal of Medicine (2009; 360: 1718-1728). Die Gruppe um Sudha Seshadri von der Universität Boston hat mehr als 19.000 Personen aus Nordamerika und Europa in ihren Genvergleich eingeschlossen. Die Teilnehmer stammen aus der Framingham Heart Study, der Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)-Studie, der Cardiovascular Health Study und der Rotterdam Studie.
Entdeckt wurden zwei neue Genvarianten auf dem Chromosom 12p13, die mit einem Schlaganfall assoziiert sind. Die Varianten befanden sich einmal in der Nähe von NINJ2. Das dort kodierte Protein „ninjurin2“ gehört zu den Adhäsionsproteinen, die sich auf Gliazellen befinden und nach einer Nervenschädigung vermehrt exprimiert werden.
Die andere Genvariante befindet sich in der Nähe des Gens WNK1. Das dort kodierte Protein wird auf den Zellmembranen exprimiert. Es ist an der Regulation von Natrium, Chlorid und Kalium beteiligt, was auf eine Rolle in der Pathogenese der Hypertonie hindeutet.
Beide Gene fügen sich in die derzeitigen Konzepte für die Pathogenese des Schlaganfalls, denn die Hypertonie ist ein etablierter Risikofaktor und die Fähigkeit zur Reparatur von Nervenzellen könnte die Schäden bei einem Schlaganfall beeinflussen. Beide Gene bieten der Forschung neue Ansatzpunkte, auch wenn sich nicht vorhersagen lässt, ob sich daraus in Zukunft neue Therapien ergeben werden.
Eine andere Erwartung hat die GWAS nicht erfüllt. Die Hoffnung auf einen großen Treffer, ein Gen, dass einen großen Anteil einer häufigen Erkrankung erklärt und damit Ausgangspunkt für einen Gentest werden könnte, scheint mit jeder neuen GWAS immer kleiner zu werden.
Auch die Ergebnisse der aktuellen Studie sind für die humangenetische Beratung wertlos: Etwa 20 Prozent der Weißen und 10 Prozent der Afroamerikaner tragen eine der beiden Genvarianten, doch das Risiko auf einen Schlaganfall erhöht sich für die Träger gerade einmal um etwa 30 Prozent.
Immerhin: Die Genvariante erklärt rein rechnerisch 12 Prozent aller ischämischen Schlaganfälle. Das könnte bedeuten, dass die Forscher auf ein für die Erkrankung wichtiges Gen gestoßen sind, oder wenigstens auf eines, das sich in deren Nähe befindet. Die genauen Zusammenhänge zu klären, bleibt weiteren Forschungen überlassen, schreiben die Autoren.
Mit der Zahl der zwar technisch erfolgreichen GWAS, aber dem Ausbleiben einer konkreten Anwendung steigt unter einigen Genetikern die Skepsis. David Goldstein, ein Genetiker der Duke University in Durham, befürchtet in einem Perspektive-Artikel, dass die Zahl der Genvarianten bei einzelnen Erkrankungen eher im vierstelligen als im zweistelligen Bereich liegen könnte, was er durch eine hypothetische Berechnung belegt (NEJM 2009; 360: 1697-1699).
Unbestreitbar dürfte sein, dass mit der Zahl der Genvarianten die biologische Bedeutung der einzelnen Gene abnimmt. Joel Hirschhorn von der Harvard Universität in Boston hält die Analyse Goldsteins aber für übertrieben. Er wettet, dass sich bis 2012 biologisch wichtige Einsichten für wenigstens vier häufige Erkrankungen ergeben werden (NEJM 2009; 360: 1699-1701).
Auch Peter Kraft und David Hunter von der Harvard School of Public Health in Boston glauben, dass die Zahl der Genvarianten eher größer sein wird als bisher angenommen. Sie befürworten dennoch die Fortsetzung der GWAS-Studien, solange eine Aussicht auf die Entdeckung weiterer häufiger Varianten besteht (NEJM 2009; 360: 1701-1703), während Goldstein ein Umdenken fordert.
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