Valproinsäure in-utero mindert kognitive Entwicklung
Donnerstag, 16. April 2009
Atlanta – Die Einnahme von Valproinsäure während der Schwangerschaft schadet der kognitiven Entwicklung der Kinder. Dies geht aus einer laufenden prospektiven Beobachtungsstudie im New England Journal of Medicine (2009; 360: 1597-1605) hervor.
Valproinsäure ist (nach Carbamazepin) in Deutschland das am zweithäufigsten verordnete Antiepileptikum mit einem breiten Indikationsspektrum. Es wird zunehmend (off label) auch zur Behandlung der Migräne und der bipolaren Störung eingesetzt.
Seit Langem ist bekannt, dass Valproinsäure das Risiko von Fehlbildungen bei in-utero exponierten Kindern erhöht und zwar deutlich höher als andere Antiepileptika, wie der Editorialist Torbjörn Tomson vom Karolinska Institut in Stockholm ausführt (NEJM 2009: 360: 1667-1669). Gleichwohl ist Valproinsäure bei bestimmten Anfallsleiden ohne Alternative: Bei etwa 15 Prozent aller primär generalisierten Epilepsien lassen sich Anfälle nur durch Valproinsäure sicher vermeiden.
Neurologen versuchen vor einer geplanten Schwangerschaft die niedrigste anfallsfreie Dosis zu finden und raten den Frauen zu einer intensiven Überwachung der Schwangerschaft. Bei den Ultraschallkontrollen können allerdings nur sichtbare Fehlbildungen erkannt werden, nicht aber Störungen der Hirnentwicklung, die erst Jahre nach der Geburt zu kognitiven Störungen führen.
Der Verdacht, dass eine Exposition mit Valproinsäure die Hirnentwicklung stört, gründete sich bisher vor allem auf tierexperimentelle Versuche. Um die Folgen für den menschlichen Fetus genauer zu untersuchen, begleitet seit 1999 eine Gruppe von britischen und US-amerikanischen Behandlungszentren eine Gruppe von Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin oder Valproinsäure als Monotherapie eingenommen hatten.
Die Kinder werden im Rahmen der Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs (NEAD)-Studie bis zum Alter von 6 Jahren regelmäßig untersucht. Doch bereits eine geplante Zwischenuntersuchung von 258 Kindern im Alter von 3 Jahren ergab nun, dass die Einnahme von Valproinsäure durch die Schwangeren zu signifikanten kognitiven Entwicklungsstörungen der Kinder führt.
Wie die Gruppe um Kimford Meador von der Emory Universität in Atlanta berichtet, hatten Kinder, die in-utero mit Valproinsäure exponiert waren, im Durchschnitt einen um 9 Punkte niedrigeren Intelligenzquotienten als Kinder, die in-utero mit Lamotrigin exponiert waren (95-Prozent-Konfidenzintervall 3,1-14,6). Gegenüber den Phenytoin-exponierten Kindern war der IQ um 7 Punkte (0,2-14,0) niedriger. Der Unterschied zu Carbamazepin betrug 6 Punkte (0,6-12,0). Die Assoziation zwischen Valproinsäure und dem IQ war dosisabhängig. Ein weiteres Argument für einen kausalen Zusammenhang ist, dass bei den mit Valproinsäure exponierten Kindern der IQ deutliche Unterschiede zum IQ der Mutter zeigte, was bei den drei anderen Antiepileptika nicht der Fall war.
Auch wenn die Studie die Kausalität nicht mit restloser Sicherheit belegt – dazu wäre eine randomisierte Vergleichsstudie nötig, die sich aus ethischen Gründen verbietet –, dürften die Ergebnisse die Neurologen zu gesteigerter Vorsicht veranlassen. Die Suche nach Alternativen wird sich aber schwierig gestalten, da die Sicherheit vieler neuerer Antiepileptika in der Schwangerschaft nicht ausreichend untersucht ist.
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