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Interleukin 1: Rheuma-Biologicals helfen bei Erbkrankheiten

Freitag, 5. Juni 2009

London/Milwaukee/Bethesda – Zwei Biologicals, die zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis entwickelt wurden, sind auch bei einer Reihe von Erbkrankheiten wirksam, bei denen es aufgrund von Gendefekten zu einem Übergewicht von Interleukin 1 kommt.

Interleukin 1 gehört zu den Zytokinen, die bei der rheumatoiden Arthritis jene Entzündungsreaktion antreiben, die schließlich zur Zerstörung der Gelenke führt. Seit 2002 ist in Deutschland Anakinra (als Kineret®) zugelassen, das den Rezeptor von Interleukin-1 antagonisiert. Anakinra wirkt wie ein körpereigener IL-1-Antagonist, der beim Menschen eine unangemessene Entzündungsreaktion verhindert. In der Entwicklung befindet sich außerdem der monoklonale Antikörper Canakinumab (ACZ885), der gegen Interleukin-1 beta gerichtet ist. 

Beide Wirkstoffe wurden zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis entwickelt. Es gibt jedoch auch eine Reihe von seltenen angeborenen Erkrankungen, bei denen das körpereigene Gleichgewicht zwischen Interleukin-1 und seinem Antagonisten gestört ist. Dazu gehört das “cryopyrin-associated periodic syndrome” oder CAPS.

Die Patienten klagen über Hautausschläge, Fieber/Schüttelfrost, Gelenkbeschwerden sowie Schmerzen und Rötungen der Augen. Gemeinsame Nenner sind Mutationen im NLRP3-Gen, das die Bildung von Interleukin-1-beta reguliert. Die Folge ist eine Überproduktion des Zytokins. 

Frühere Untersuchungen hatten bereits gezeigt, dass sich die Beschwerden unter einer Therapie mit Anakinra bessern. Einen noch gezielteren Angriff verspricht die Therapie mit Canakinumab, weil es selektiv das Zytokin Interleukin-1-beta blockiert. Tatsächlich zeigen die jetzt im New England Journal of Medicine (NEJM 2009; 360: 2416-2425) vorgestellten Ergebnisse, dass Canakinumab bei 34 von 35 Patienten eine Vollremission erzielt, wie Helen Lachmann vom University College London und Mitarbeiter berichten.

Alle 15 Patienten, die danach auf eine Erhaltungstherapie randomisiert wurden, blieben in Remission. Dagegen kam es bei 13 von 16 Patienten in der Kontrollgruppe zu einem Rezidiv. Das Medikament schränkt durch die Blockade der Zytokine allerdings auch die körpereigene Infektabwehr ein. Ein Patient erlitt eine Urosepsis. Bei einem weiteren Patienten kam es zu Schwindelanfällen.

Eine andere Erkrankung, die mit dem Zytokin Interleukin-1 in Verbindung steht, ist die “deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist” oder DIRA. Hier ist aufgrund einer Mutation der körpereigene Interleukin-1-Antagonist, also die „natürliche Bremse“, ausgefallen.

Das hat für die betroffenen Kinder schwere und oft tödliche Folgen: Schon in den ersten Lebenstagen kommt es zu Schwellungen und Deformitäten der Knochen, zu einer Entzündung des Periosts sowie zu einem Hautausschlag, der von einzelnen Pusteln bis zu einer generalisierten Pustulosis der gesamten Haut reichen kann.

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Unter der Therapie mit Anakinra kommt es bei den meisten Patienten zu einer raschen Besserung, berichten Raphaela Goldbach-Mansky vom US-National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases in Bethesda (NEJM 2009; 360: 2426-37). Ähnlich positive Erfahrungen machte die Arbeitsgruppe um James Verbsky vom Medical College of Wisconsin in Milwaukee.

Die Pädiater konnten ein Krankheitsbild mit Pustulosis, Osteopenie, lytischen Knochenläsionen, Atemnot und Thrombosen auf eine Deletion im Chromosom 2q13 zurückführen, dem Sitz des Gens für den Interleukin-1-Rezeptorantagonisten. Die Behandlung mit Anakinra besserte das Beschwerdebild des Säuglings schlagartig.

Bei einem weiteren Patienten konnten die Pädiater ein “neonatal-onset multisystem inflammatory disorder” oder NOMID erfolgreich behandeln. Alle diese Erkrankungen sind sehr selten. Nach Ansicht des Editorialisten Charles Dinarello von der Universität von Colorado in Denver ist es aber nicht ausgeschlossen, dass diese extremen Fälle nur die Spitze eines Eisbergs bilden (NEJM 2009; 360: 2467-2469).

Es ist denkbar, dass es eine größere Zahl von Patienten mit weniger ausgeprägten Symptomen gibt. Die Möglichkeit, die Erkrankungen mit den beiden Biologicals zu behandeln, dürfte die Aufmerksamkeit von Pädiatern und anderen Fachärzten sicherlich schärfen, ohne dass dies gleich zu einer Überdiagnose und -therapie führen muss. © rme/aerzteblatt.de

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Vromi
am Samstag, 13. Juni 2009, 13:22

DIRA und CRMO

Patienten mit dem von Ihnen aus der Juni-Ausgabe des NEJM 2009 berichteten DIRA-Syndrom (“deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist”) weisen u.a. eine sterile multifokale Osteomyelitis auf. Das gute Ansprechen auf Anakinra könnte einen Behandlungsversuch mit IL-1-Inhibitoren (Anakinra, Rilonacept, Canakinumab) bei therapieresistenten Fällen von CRMO (chronische rekurrierende multifokale Osteomyelitis) rechtfertigen.

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