Houston/San Francisco – Zwei in den USA und Europa durchgeführte genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben zur Entdeckung von Varianten auf 5 Genen geführt, die zusammen bis zu ein Fünftel aller Gliome erklären könnten, dem häufigsten malignen Hirntumor. Dies geht aus zwei Publikationen in Nature Genetics (2009; doi:10.1038/ng.407 und ng.408) hervor.
Angehörige von Patienten mit Gliomen haben ein zweifach erhöhtes Risiko am gleichen Malignom zu erkranken. Seit langem werden Gene als Ursache für diese positive Familienanamnese vermutet, denen jetzt zwei Forschergruppen in GWAS nachgegangen sind.
Die Gruppe um Melissa Bondy vom M. D. Anderson Cancer Center in Houston/Texas verglich mit Kollegen am Institute of Cancer Research in London die Gene von 1.900 Gliompatienten und 3.670 gesunden Kontrollen. Von mehr als einer halben Million Genvarianten (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) traten 34 bei den Gliompatienten signifikant häufiger auf.
Nach einer Validierung unter 2.545 Patienten und 2.953 Kontrollen aus Frankreich, Schweden und Deutschland bleiben 14 SNP in 5 Genen übrig. Bondy schätzt, dass die Gene zusammen zwischen sieben und 14 Prozent aller Gliome erklären. Margaret Wrensch von der Universität in San Francisco, die Leiterin der anderen Forschergruppe, vermutet, dass es 20 Prozent aller Gliome sein könnten.
Die Forscherin hat in einer GWAS die Gene von 692 Patienten mit high-grade-Gliomen und 3.992 Kontrollen verglichen. Die Validierung erfolgte an Patienten und Kontrollen der Mayo-Clinic in Rochester. Entdeckt wurden drei der fünf Gene der anderen Arbeitsgruppe.
Die Funktion aller fünf Gene ist bekannt, bei vier Genen ist eine pathogenetische Bedeutung für die Krebsentstehung plausibel. CCDC26 auf dem Chromosom 8 moduliert normalerweise die Wirkung von Retinoinsäure, die den programmierten Zelltod (Apoptose) in Glioblastomzellen stimuliert und die Telomeraseaktivität reduziert.
Eine defekte Apoptose begünstigt die Krebsentstehung, weil Zellen, die sich der Kontrolle des Zellverbands entziehen, nicht mehr abgetötet werden, bevor sie Ausgangspunkt einer Krebserkrankung werden. Eine ungehinderte Telomeraseaktivität verhilft Krebszellen dazu, sich unendlich zu teilen.
Dies erklärt, warum Defekte in TERT auf dem Chromosom 5, das zweite der fünf Gene, das Krebswachstum fördern, denn dieses Gen wird als essenziell für die normale Telomeraseaktivität eingestuft. Das dritte Gen ist CDKN2A auf dem Chromosom 9. Es reguliert normalerweise den Proteinkomplex p14, der wiederum den Tumorsuppressor p53 aktiviert. CDKN2A reguliert auch bestimmte Kinasen des Zellzyklus.
Die Bedeutung ergibt sich daraus, dass in wenigstens der Hälfte aller Hirntumoren eine Kopie der Gens fehlt und der Verlust der CDKN2A-Expression mit einer ungünstigen Prognose assoziiert ist. Das vierte der fünf Gene ist RTEL1 auf dem Chromosom 20, das für die Genomstabilität benötigt wird. Veränderungen findet man bei 30 Prozent der Gliome. Nur beim letzten der fünf Gene, PHLDB1 auf dem Chromosom 11, ist derzeit keine pathogenetische Rolle beim Gliom bekannt. Das Gen fehlt allerdings häufig bei Neuroblastomen.
Da die Gene bestenfalls 20 Prozent aller Gliome erklären, hoffen die Forscher auf weitere Entdeckungen. Klar sein dürfte allerdings, dass es nicht eine einzige genetische Ursache für die Entstehung von Gliomen gibt.
Wie auch bei anderen Krebserkrankungen scheint es viele Möglichkeiten zu geben, die gesunde Zellen des Körpers veranlassen, aus dem Gesamtverband auszuscheren und durch ein ungehindertes Wachstum zum Ausgangspunkt für einen Neoplasie zu werden.
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