New York City – Die systematische Suche nach einem neuartigen Tuberkulosemedikament hat sich gelohnt. Nach dem Screening von 20.000 Chemikalien haben US-Forscher eine Substanz gefunden, die selektiv die „Müllentsorgung” in Mykobakterien hemmt. Die Wirkung konnte nach einem Bericht in Nature (2009; doi: 10.1038/nature08357) durch Veränderungen des Moleküls weiter gesteigert werden.
Schätzungsweise ein Drittel der Menschheit ist mit Mycobacterium tuberculosis infiziert. In den allermeisten Fällen bleibt die Infektion latent, doch im Fall einer Immunschwäche kann es jederzeit zu einer Reaktivierung kommen. Bei einer latenten Infektion befinden sich die Mykobakterien in einer stoffwechselarmen Ruhephase, die für die derzeit verfügbaren Tuberkulostatika keine Angriffspunkte bietet. Mikrobiologen wie Carl Nathan vom Weill Cornell Medical College in New York gehen aber davon aus, dass die Bakterien keineswegs alle Lebensfunktionen eingestellt haben. In den Granulomen werden sie ständig von den sie umgebenden Immunzellen angegriffen. Dabei werden Proteine der Bakterien zerstört, deren Reste entsorgt werden müssen. Dies geschieht, wie in allen eukaryoten Zellen in den Proteasomen, die man als Müllschredder bezeichnen kann.
Die Funktion dieser Proteasomen kann durch einige Chemikalien gestört werden. Da die Proteasomen jedoch auch in allen Zellen des menschlichen Körpers vorhanden sind, eignen sich nur solche Substanzen, die selektiv die Proteasomen von M. tuberculosis angreifen, die der menschlichen Zellen aber intakt lassen. Solche Wirkstoffe sind nicht einfach zu finden, da die Proteasomen sich in der Evolution kaum verändert haben (was auch ihre enorme Bedeutung für die Funktion der Zelle unterstreicht).
Das US-Team musste 20.000 Chemikalien screenen, bis sie auf eine Gruppe von für M. tuberculosis selektiven Proteasom-Inhibitoren stießt. Chemisch handelt es sich um „Oxazolidin-2-one”-Substanzen, die von Chemikern noch verbessert werden konnten. Dazu gehörte auch, dass der Wirkstoff davor geschützt werden musste, selber von den Proteasomen entsorgt zu werden.
Der neue Wirkstoff greift die Proteasomen auf zweifache Weise an. Zum einen wird das aktive Zentrum des Proteasoms zerstört, zum anderen wird verhindert, dass die zur Entsorgung bestimmten Proteinfragmente am Proteasom binden. Sie akkumulieren dann im Inneren des Bakteriums: M. tuberculosis geht an der Unfähigkeit zur Müllentsorgung zugrunde.
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