Tumorkachexie führt auch zur Gewichtsabnahme!!!

Wie hier zutreffend beschrieben, dürfte ein injizierbares Antiadipositum für die Masse der Adipösen kaum in Frage kommen. Ziel dieser Marketingstudie ist wohl eher die Steigerung der Liraglutid-Verschreibungen an Diabetiker: Schon in den "LEAD"-Zulassungsstudien war eine Gewichtsreduktion beobachtet worden. Da trifft es sich gut, dass man jetzt eine explizit auf die Senkung des Körpergewichts abstellende Untersuchung vorzuweisen hat.

Ob das aber reicht, das Image eines Medikaments aufzupolieren, das immerhin unter gewichtigem Karzinogenitätsverdacht steht (arznei-telegramm Nr. 9, 2009; 40: 80-2)?

Die Studie selbst ist mit Vorsicht zu genießen: Die Orlistat-Gruppe war nicht verblindet, diese Patienten erhielten Kapseln, während die restlichen Teilnehmer Injektionen bekamen. Der größere Gewichtsverlust gegenüber Orlistat ist also eher von anekdotischem Wert.

Die mögliche Entblindung durch Störwirkungen schränkt die Aussagekraft dieser Studie weiter ein. Unter Liraglutid waren Übelkeit und Erbrechen ca. 5-10mal so häufig wie unter Placebo, besonders in den Anfangswochen der Behandlung (Abb. 5 u. Tab. 5 im Paper). Unter der höchsten Liraglutid-Dosis klagte jeder 2. Patient (47,3%) über Übelkeit, unter Placebo nur jeder 20. (5,1%).

Wem also nützt so eine Studie, wenn nicht der Forschung oder den Patienten?

Genau.

Changes in diabetes therapy and its effects in the reduction of diabetic complications! & Role of mitochondria in the destruction of beta cells!

Changements dans le traitement du diabète et ses effets dans la réduction des complications du diabète! & rôle des mitochondries dans la destruction des cellules bêta!


Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Registered Doctors'Association
53140 Bonn / GERMANY


Sowohl beim Typ-1- wie auch beim Typ-2-Diabetes bewirkt eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle eine Reduktion der diabetischen Spätkomplikationen. Neben den grundlegenden Empfehlungen hinsichtlich der Lebensstilmodifikationen stehen aktuell zur Therapie des Typ-2-Diabetes unterschiedliche orale Antidiabetika und verschiedene Formen der Insulintherapie zur Verfügung.

In der klinischen Praxis erfolgt der Einsatz der antidiabetischen Substanzklassen entsprechend den Leitlinienempfehlungen der Fachgesellschaften, des jeweiligen LANDES, und unter Bezugnahme auf die Pathophysiologie und den Glukophänotyp.

Ein Großteil der Typ-2-Diabetiker ist übergewichtig oder adipös und weist eine ausgeprägte Insulinresistenz auf. In den Leitlinienempfehlungen sowohl nationaler als auch internationaler Fachgesellschaften wird deshalb ein Therapiebeginn mit Metformin empfohlen. Bei Vorliegen von Kontraindikationen oder Metformin-Unverträglichkeit kommt als initiale Therapie ein Glitazon zum Einsatz, bei normalgewichtigen Patienten bzw. einer ausgeprägteren postprandialen Hyperglykämie die Gabe eines Sulfonylharnstoffderivates.

Die mit zunehmender Diabetesdauer nachlassende beta-Zellreserve erfordert meist die kontinuierliche Erweiterung der antidiabetischen Therapie, Kontraindikationen und Nebenwirkungen der Antidiabetika müssen dabei berücksichtigt werden .

Das Inkretinsystem hat die therapeutischen Optionen zuletzt wesentlich erweitert. Glucagonlike Peptide (GLP-1)-Analoga und Dipeptidylpeptidase (DPP)-4-Inhibitoren (Gliptine) als Abbauhemmer des körpereigenen GLP-1 bewirken eine glukose-abhängige Zunahme der pankreatischen Insulinsekretion, eine Hemmung der Glucagonfreisetzung und der Magenentleerung, sowie die Auslösung eines Sättigungseffektes im Zentralnervensystem .

Während GLP-1 Analoga subkutan verabreicht werden müssen, stehen Gliptine zur oralen Einnahme zur Verfügung.


DPP-4-Hemmer und GLP-1-Analoga: -

Das verminderte, unzureichende Ansprechen der Zellen des menschlichen Körpers auf Insulin (Insulinresistenz) und in der Folge die hohen Blutzuckerspiegel (Hyperglykämie) sind die Hauptkennzeichen des Typ 2 Diabetes. Zusätzlich ist, neben dem allmählichen Untergang der insulinproduzierenden Betazellen, die hormonelle Feinregulation durch Inkretine, Glukagon und Insulin nach einer Mahlzeit gestört. Das uneingeschränkte Ziel der Behandlung muss es somit sein, dieses Ungleichgewicht möglichst wiederherzustellen.
Einen neuen therapeutischen Ansatz in der Diabetesbehandlung bieten hier die Inkretinmimetika, Substanzen, die die physiologischen Effekte des Hormons GLP-1 (Glucagon-like Peptid 1) nachahmen. GLP-1 gehört ebenso wie das GIP (Glucose- dependent insulinotropic Peptid) zur Gruppe der Inkretine. Inkretine sind Hormone, die nach dem Essen vom Darm abgegeben werden, um die Insulinproduktion in der Bauchspeicheldrüse anzukurbeln. Hierbei wird GLP-1 von den L-Zellen und GIP von den K-Zellen des Darmes freigesetzt.
GLP-1 führt nicht nur zu einem Anstieg der Insulinsekretion, sondern unterdrückt zusätzlich die Freisetzung des Hormons Glukagon, das als Gegenspieler von Insulin den Glukosespiegel steigen lässt. Folge ist eine verbesserte Blutzuckerbalance. Schließlich zeigen die Inkretinhormone noch einen weiteren wichtigen Effekt. Dieser betrifft die Regulation von Appetit und Sättigung sowie die Entleerung des Magens. Experimentell konnte bereits nachgewiesen werden, dass die Gabe von GLP-1 zu einer Zügelung des Appetits, zu einer Verstärkung des Sättigungsgefühls sowie einer Verzögerung der Magenentleerung führte.
Die aufgeführten physiologischen Effekte von GLP-1 belegen die therapeutische Potenz dieses Hormons zur Behebung typischer Symptome bei Diabetikern. Seit langem ist bekannt, dass der Inkretineffekt bei Typ 2 Diabetikern vermindert ist. GIP bewirkt kaum noch Insulinfreisetzung. Typ 2 Diabetiker haben in der Regel niedrigere GLP-1-Spiegel im Vergleich zu Personen ohne Diabeteserkrankung. Die Insulinsekretion ist gestört und die Glukagonausschüttung oft erhöht. Die Patienten haben einen gesteigerten Appetit und eine beschleunigte Magenentleerung. Um genug Insulin zu bilden und den Blutzuckerspiegel wieder in die richtige Balance bringen zu können, muss dem Körper also zusätzliches GLP-1 von außen zugeführt werden. Das Problem allerdings liegt nun darin, dass GLP-1 eine extrem kurze Halbwertszeit hat und innerhalb weniger Minuten durch die Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4) zu unwirksamen Spaltprodukten abgebaut wird.
Der Fokus des Interesses liegt daher darin, eine GLP-1 Erhöhung zu erzielen. Hierbei werden in der Diabetestherapie zwei Wege beschritten, die unter anderem im Folgenden (Teil 1: GLP-1 Analoga; Teil 2: DPP-4 Hemmer) näher betrachtet werden. GLP-1 Analoga, die die Wirkung von natürlichem GLP-1 nachahmen und nicht so schnell durch DPP-4 abgebaut werden, sind eine neue Option zur Behandlung von Typ 2 Diabetikern. Ein anderer Weg, um GLP-1 therapeutisch nutzen zu können und die Wirkdauer zu verlängern, ist die Hemmung der Aktivität des Enzyms DPP-4. Solche DPP-4 Hemmer verzögern die Abbaugeschwindigkeit des körpereigenen GLP-1 und verlängern dadurch seine Wirkdauer. Auf diese Weise kommt es glukoseabhängig zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels analog zur Wirkung natürlichen GLP-1. Neben den antidiabetischen Wirkungen der beiden erwähnten Substanzklassen liegt die Hoffnung darin, dass sie möglicherweise zu einer Wiederherstellung des Insulinsekretionsvermögens führen könnten. Genauer gesagt: eine Verhinderung des Absterbens Insulin-produzierender Betazellen, eine Neubildung von Betazellen aus Vorläuferzellen und ggf. auch eine Betazellvermehrung. Erste Hinweise für eine Verbesserung des funktionellen Status der Insulinproduzierenden Betazellen gibt es bereits in tierexperimentellen Untersuchungen.
Diabetes Typ 1: Prävention des Makulaödems :-
Ein Makulaödem ist eine Ansammlung von extrazellulärer Flüssigkeit (Ödem) in der Makula, dem Bereich des schärfsten Sehens im menschlichen Auge. Dadurch kommt es zu einem Verlust der Sehschärfe. Die Ursachen für Makulaödeme können beispielsweise Gefäßschäden, die im Rahmen eines Diabetes auftreten, sein.
In einer Studie wurden nun 955 insulinpflichtige Typ 1 Diabetiker, bei denen ein Diabetes vor dem 30. Lebensjahr diagnostiziert wurde, über einen Zeitraum von bis zu 25 Jahren, auf das Auftreten eines Makulaödems sowie auf die klinische Signifikanz des Makulaödems untersucht. Nach einer erfolgten Grunduntersuchung wurde bei 891 Personen mindestens eine Follow-up Untersuchung vier, zehn, 14 und 25 Jahre später durchgeführt. 64 Patienten starben vor der ersten Untersuchung.
Die Inzidenz des Makulaödems, also die Anzahl der Neuerkrankungen, über die 25 Jahre betrug 29 %. An einem klinisch signifikantem Makulaödem erkrankten 17 %. Hierbei handelt es sich um eine Flüssigkeitsansammlung in der Makula bei diabetischer Retinopathie, die bestimmten definierten Kriterien entspricht und behandlungsbedürftig ist.
Bei Betrachtung einzelner Variablen war das Auftreten eines Makulaödems mit folgenden Faktoren assoziiert:
- männliches Geschlecht
- schwerere Formen der diabetischen Retinopathie
- höhere HbA1c-Werte
- Proteinurie (Eiweiß im Urin)
- Höherer systolischer sowie diastolischer Blutdruck
- Höhere Anzahl sogenannter "pack years" (Anzahl konsumierter Zigaretten)
Bei der Analyse des Zusammenwirkens mehrerer Variablen trat ein Makulaödem bei erhöhten systolischen Blutdruckwerten, erhöhten HbA1c-Werten sowie geringfügig bei Vorliegen einer Proteinurie auf.
Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass mit einer verbesserten Einstellung von Blutdruck und Blutzucker das Risiko für das Auftreten eines Makulaödems reduziert werden kann. Einen Hinweis darauf gab es in der letzten Phase der Follow-up Periode. Dort zeigte sich eine verringerte Zahl an Makulaödemen, welche möglicherweise auf eine verbesserte Versorgung der Diabetiker zurück zu führen ist.
Mitochondrien spielen eine wichtige Rolle beim Untergang von Betazellen :-
Bei der Entstehung von vielen chronischen Erkrankungen (wie zum Beispiel Krebs und Diabetes) spielen mitochondriale Veränderungen eine zunehmende Rolle. Die Forschungsaktivitäten im Rahmen der Mitochondrialen Medizin - einer der modernsten Zweige der heutigen Medizin - sind zurzeit sehr hoch. Gyorgy Szabadkai und Michael Duchen von der Londoner Universität haben kürzlich die neusten Erkenntnisse auf dem Gebiet der Diabetesforschung im Zusammenhang mit der Rolle der Mitochondrien zusammengetragen.
Sie ziehen aus ihren Erkenntnissen folgenden Schluss: die Mechanismen der Betazellzerstörung bei Typ 1 Diabetes und Typ 2 Diabetes liegen zunächst sehr weit auseinander und sind sehr unterschiedlich. Jedoch nutzen sowohl der immun-vermittelte Betazelltod bei Typ 1 Diabetes, als auch der durch metabolischen Stress ausgelöste Zelluntergang bei Typ 2 Diabetes den Weg über die Membran der Mitochondrien als gemeinsamen finalen Krankheitsweg.
Die Mitochondrien :-
Die Mitochondrien sind die Zentren der Energieproduktion und wesentlicher Stoffwechselprozesse der Zelle. Neben dem Zellkern, der den Hauptteil der genetischen Information beherbergt, sind sie die einzigen Zellbestandteile mit eigenem Erbgut. Besonders viele Mitochondrien befinden sich in Zellen mit hohem Energieverbrauch (Muskelzellen, Nervenzellen, Sinneszellen, Eizellen). In Herzmuskelzellen erreicht der Volumenanteil von Mitochondrien 36 Prozent.
Immun-vermittelter Zelltod bei Typ 1 Diabetes:-
Ein Großteil der Forschungsarbeiten der letzten Jahre konzentrierte sich auf die Vermittler des Immunsystems (so genannte Zytokine), auf die auftretenden Stressreaktionen innerhalb der Zelle sowie die Signalwege, die zum Betazellfunktionsverlust und schließlich zum Betazelltod führen.
Neue Wege im Hinblick auf die Verbindung von Betazelltod und Mitochondrien wurden beschritten, indem spezifische Komplexe auf der Mitochondrienmembran identifiziert wurden. Diese Komplexe haben antivirale Funktionen, möglicherweise ein Verbindungspunkt zu dem bereits bekannten Zusammenhang zwischen viraler Infektion und der Entstehung des Typ 1 Diabetes.
Stress-vermittelter Betazelltod und Insulinresistenz bei Typ 2 Diabetes:-
Typ 2 Diabetes ist häufig mit Fettleibigkeit und Insulinresistenz assoziiert. Die Wissenschaft ist sich aber auch einig, dass ein Typ 2 Diabetes nur manifest wird, wenn Betazellfunktionsstörungen auftreten und es zum teilweisen Betazellverlust durch Zelltod kommt. Da die Mitochondrien nicht nur für die Aufrechterhaltung der Glukose-induzierten Insulinfreisetzung, sondern auch für das Überleben der Betazellen eine entscheidende Rolle spielen, sind sie nun als eine zentrale Ursache für die Insulinresistenz und den Betazelltod erkannt worden.
Neben einer gestörten Signalübertragung und Kommunikation zwischen den Organen, können zwei weitere Hauptmechanismen, die in Verbindung mit den Mitochondrien stehen, den Betazelluntergang erklären: -
1. metabolische Überladung: durch übermäßige Nahrungszunahme kommt es zur Anhäufung von Fetten und deren Abkömmlingen. Das wiederum führt (zum Beispiel in der Leber oder in der Muskulatur) zur kompletten oder teilweisen Blockade der Betaoxidation, d.h. der Fettverarbeitung, die in den Mitochondrien stattfindet. Im Zentrum des Interesses steht zurzeit PGC-1 alpha ( PPAR-gamma coactivator 1 alpha ), ein Protein , welches zur Aktivierung eines mitochondrialen Transkriptionsfaktors vonnöten ist. Entscheidend also für die Bildung mitochondrialer Proteine. Durch gezielte Überexpression, das heißt verstärkte Bildung von PGC-1 alpha, konnte die gestörte Betaoxidation wiederhergestellt und die Insulinresistenz in Muskeln aufgehoben werden.

2. Stress-bezogene Signalwege innerhalb der Zelle: Auftretender Stress in Betazellen, z. B. durch erhöhte Blutzuckerwerte, ist hauptsächlich gekennzeichnet durch Stress im endoplasmatischen Retikulum, dem Ort in der Zelle, in dem die Insulinproduktion und -freisetzung erfolgt. Neben dem „zu wenig“ des Energieträgers ATP, repräsentieren die zellulären reaktiven Sauerstoffmoleküle (ROS) einen weiteren Kandidaten für die Stressantwort in Betazellen. In der Tat führt ein „zuviel“ an Glukose (Hyperglykämie) zu einer gesteigerten ROS Bildung in Mitochondrien.
Sowohl den Immun-vermittelten Betazelltod bei Typ 1 Diabetes, als auch den durch metabolischen Stress ausgelösten Zelluntergang bei Typ 2 Diabetes werden die Mitochondrien als gemeinsamen finalen Krankheitsweg beansprucht. Immer mehr mitochondriale Signalwege werden aufgedeckt und spielen eine zunehmende fundamentale Rolle in der aktuellen Diabetesforschung.
Literatur beim Verfasser


Mit freundlichen kollegialen Grüßen

Ihr
Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
P.O. Box 20 10 53
53140 Bonn – Bad Godesberg
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&
Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
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