Gentherapie erhält Sehleistung bei Kindern mit erblicher Erblindung
Montag, 26. Oktober 2009
Philadelphia – Die Gentherapie der Leberschen kongenitaler Amaurose (LCA) erzielt umso bessere Ergebnisse, je früher sie begonnen wird. Neue Ergebnisse im Lancet (2009; doi: 10.1016/S0140-6736(09)61836-5) lassen hoffen, dass den von der Erblindung bedrohten Kindern das Augenlicht langfristig erhalten werden kann.
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Etwa eines von 80.000 Kindern wird mit einer LCA geboren, eine der schwersten Formen einer angeborenen Retinadegeneration. Die Kinder kommen bereits mit einer Sehbeeinträchtigung zur Welt, die allmählich bis zur völligen Blindheit fortschreitet. Am Ende reagieren nicht einmal mehr die Pupillen auf einen Lichtreiz.
Die Ursache der LCA sind Mutationen, die in bisher 13 verschiedenen Genen entdeckt wurden. Zu den häufigeren Defekten gehören mit einem Anteil von etwa 6 Prozent Mutationen im Gen RPE65 auf dem Chromosom 1p31. Es kodiert ein Protein, das am Recycling des Sehpigments beteiligt ist, genauer an der Konversion von all-trans Retinol nach 11-cis Retinal.
Die Klonierung des Gens machte eine Gentherapie möglich, bei der adenoassoziierte Viren (AAV) unter die Netzhaut injiziert werden. Die Viren infizieren die Sinneszellen und legen dort die korrekte Version des RPE65-Gens ab. Bereits in den Tierversuchen hatten die Forscher festgestellt, dass die Ergebnisse bei jungen Hunden besser waren als bei älteren, was sich aus der allmählichen Degeneration der Netzhaut im Laufe des Lebens erklärt, zu der es infolge des Funktionsausfalls des Sehpurpurs kommt.
Da es sich um die Therapie einer nicht lebensgefährlichen Erkrankung handelt, wurden die ersten klinischen Versuche zunächst bei älteren Patienten unternommen, bei denen die Erblindung bereits sehr weit fortgeschritten war.
Doch die ersten am Scheie Eye Institute an der Universität von Pennsylvania in Philadelphia und am Moorfields Eye Hospital in London behandelten Patienten überstanden die Therapie nicht nur unbeschadet. Es kam auch zu einer – wenn auch geringfügigen Verbesserung – der Sehstärke, wie die Forscher im April 2008 im New England Journal of Medicine berichteten.
Die ersten drei US-Patienten konnten erstmals Buchstaben auf einer Sehtafel erkennen. Ein britischer Patient verbesserte seine Leistung in einem Hindernisparcours. Alle waren weiterhin legal erblindet.
In der zweiten Patientengruppe, über die Jean Bennett von der Universität Philadelphia jetzt berichtet, befanden sich erstmals Kinder. Vier Patienten waren zwischen 8 und 11 Jahre alt, ein fünfter Patient war bei der Therapie 17 Jahre alt. Außerdem wurden vier weitere Erwachsene behandelt.
Zusammen mit den drei zuvor behandelten Patienten, haben in Philadelphia mittlerweile 12 Patienten eine Gentherapie der LCA erhalten. Die ersten Therapien wurden im Oktober 2007 durchgeführt. Behandelt wurde jeweils das sehschwächere Auge. Die Patienten kamen aus den USA, aus Belgien und aus Italien.
Im Rahmen einer Dosisfindungsstudie wurden drei verschiedene Dosierungen untersucht. Bei allen Patienten kam es zu einer Verbesserung der Pupillenreaktion auf Licht um 2 bis 4 log-Einheiten, also um den Faktor 100 bis 10.000, was zweifelsfrei belegt, das die Gentherapie technisch erfolgreich war.
Auch der Nystagmus, eine typische Begleiterscheinung bei der LCA, besserte sich. Dies zeigt auch, dass die Patienten wieder in der Lage waren, Dinge mit ihrem Blick zu fixieren. Bei drei Patienten konnte (aufgrund der Besserung des Nystagmus) eine Elektroretinografie durchgeführt werden. Alle hatten eine gesteigerte Reaktionsfähigkeit in diesem objektiven Funktionstest.
Die Gentherapie verbesserte auch die Sehkraft der Patienten. Die besten Ergebnisse wurden hier bei den jüngsten Patienten erzielt. Alle können sich heute ohne fremde Unterstützung frei im Raum bewegen.
Am besten waren die Ergebnisse bei dem jüngsten, mittlerweile neunjährigen Patienten, der, wie auf dem Video zur Pressemitteilung zu sehen ist, nach der Therapie einen komplexen Parcours ohne Probleme bewältigte. In der Schule benötige er jetzt keine speziellen Hilfen mehr, in der Pause spiele er mit seinen Kameraden Softball, heißt es.
Die Presse berichtet ferner, er könne Bücher im Großdruckformat lesen und mit seinem Fahrrad in der Nachbarschaft des Elternhauses fahren. In der “Sehkraft” gebe es keine Unterschiede mehr zu den Klassenkameraden. Das dürfte eine Übertreibung sein, denn aus der Publikation geht hervor, dass kein Teilnehmer einen normalen Visus (z.B. 20/20) erreicht hat. Das hatten die Autoren auch nicht erwartet, da der seit der Kindheit bestehende Nystagmus eine gewisse Amblyopie verursacht.
Dennoch ist die Therapie zweifellos ein Erfolg, der die Lebensqualität der behandelten Kinder deutlich verbessert. Die Therapie hat sich als sicher erwiesen. Eine “foveale Dehiszenz”, die sich in einem Fall nach der Injektion herausbildete, hat sich nach Angaben der Autoren spontan gebessert.
Bei zwei Patienten wurden vorübergehend Gene der Adenoviren im Blut nachgewiesen, was aber, da die Viren als harmlos gelten, die Sicherheit der Therapie nicht infrage stellt. Es bleibt abzuwarten, wie lange die Wirkung anhält. Im Prinzip könnte die Gentherapie jedoch wiederholt werden.
Die Kommentatoren Frans Cremers und Rob Collin von der Universität Nijmegen in den Niederlanden erwarten, dass die Ergebnisse der Studie der gesamten Gentherapie neue Impulse geben und dass auch andere genetische Augenerkrankungen, etwa die Retinitis pigmentosa, zum Gegenstand von gentherapeutischen Studien werden (Lancet 2009; doi: 10.1016/S0140- 6736(09)61869-9).
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