Medizin

Epo-Präparat erhöht Schlaganfallrisiko

Dienstag, 3. November 2009

Boston – Die Therapie mit Darbepoetin alpha (Aranesp®) hat in einer Schlüsselstudie bei Typ-2-Diabetikern mit renaler Anämie die Rate der Schlaganfälle verdoppelt. Die erhoffte Reduktion der Mortalität und Morbidität blieb aus.

Obwohl die Therapie mit Erythropoese stimulierenden Wirkstoffen (ESA) bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und der daraus resultierenden renalen Anämie seit langem üblich ist, fehlten bisher in vielen Indikationen placebokontrollierte Studien, die den Vorteil belegen.

Das Vertrauen in die gute Wirksamkeit der ESA, mit denen sich der Hämoglobinwert titrieren lässt, war so groß, dass die Durchführung einer placebokontrollierten Studie dem “Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy” (TREAT) von einigen Seiten als ein ethisch höchst bedenklicher Versuch des Herstellers kritisiert wurde, durch eine Placebogruppe die Vorteile des Medikaments in einem besonders günstigen Licht erscheinen zu lassen.

Es gab jedoch auch Hinweise, dass ein allzu starker Anstieg des Hämoglobinwerts schaden könnte. In der “Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency” oder CHOIR-Studie waren 1.432 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz mit dem ESA Epoetin beta behandelt worden, um den Hämoglobinwert auf 13,5 oder auf 11,3 g/dl zu steigern.

zum Thema PDF der aktuellen Studie PDF des Editorials Aktuelle Pressemitteilung des Herstellers Pressemitteilung des Herstellers vom August Abstract der CHOIR-Studie Abstract der CREATE-Studie FDA zu ESA aerzteblatt.de Epoetin alpha: Todesfälle in deutscher Schlaganfall-Studie Erythropoetin: Thromboembolierisiko in der Krebstherapie

Der gut gemeinte Versuch, die Lebensqualität der Patienten zu verbessern, endete mit einem Anstieg des Endpunkts (Tod, Herzinfarkt, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder Schlaganfall) um ein Drittel (Hazard Ratio 1,34; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,03-1,74), wie seinerzeit die Publikation im New England Journal of Medicine (NEJM 2006; 355: 2085-2098) zeigte.

Auch die gleichzeitig publizierte “Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta” oder CREATE-Studie erfüllte die Erwartungen nicht. Das Anheben des Hämoglobinwerts auf 13 bis 15 g/dl gegenüber einem Abfall auf 11,5 g/dl führte zu einem tendenziellen Anstieg der kardiovaskulären Ereignisse (Relatives Risiko 1,24; 0,87-1,76; NEJM 2006; 355: 2071-2084).

Cochrane-Meta-Analytiker stellten daraufhin den Sinn einer ambitionierten Hämoglobinkontrolle bei Patienten mit chronischem Nierenversagen (unterhalb der Schwelle der Dialysepflichtigkeit) infrage und kritisierten im Lancet (2007; 369: 346-350) die Fortsetzung der TREAT-Studie, an der an 623 Zentren in 24 Ländern 4.038 Typ-2-Diabetiker mit nicht dialysepflichtiger Niereninsuffizienz und renaler Anämie (Hämoglobin ≤11 g/dl) auf zwei Therapiearme randomisiert wurden.

 

 

 

Bei 2.012 Patienten wurde der Hämoglobinwert durch die Therapie mit Darbepoetin alfa auf 13 d/dl gesteigert. Im Kontrollarm wurden 2.026 Patienten mit Placebo behandelt. Doch die erhoffte Wirkung blieb aus, wie Marc Pfeffer vom Brigham and Women’s Hospital in Boston und Mitarbeiter jetzt mitteilen (NEJM 2009; doi: 10.1056/NEJMoa0907845).

Primärer Endpunkt der Studie war zum einen ein Composite aus Gesamtsterblichkeit oder einem kardiovaskulärem Ereignis (Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Schlaganfall oder einer Hospitalisierung wegen myokardialer Ischämie).

Er wurde von 602 Patienten unter Placebo und von 632 Patienten unter Darbepoetin alfa erreicht. Laut der jetzt vorliegenden Publikation ergibt dies eine nicht signifikante Hazard Ratio für Darbepoetin alfa gegenüber Placebo von 1,05 (95-Prozent-Konfidenzintervall 0,94-1,17).

Auch der zweite primäre Endpunkt, Tod oder Dialysepflichtigkeit, trat unter der Therapie mit Darbepoetin alfa tendenziell häufiger auf: 652 vs. 618 Patienten bedeuten eine, wiederum statistisch nicht signifikante Hazard Ratio von 1,06 (0,95-1,19).

Den Grund für den tendenziellen Anstieg zeigt die Auswertung in einem sekundären Endpunkt: An einem Schlaganfall erkrankten 101 Patienten, die mit Darbepoetin alfa, aber nur 53 Patienten, die mit Placebo behandelt wurden: Die Hazard Ratio von 1,92 (1,38-2,68) ist bei einem p-Wert von <0,001 ein hochsignifikantes Ergebnis.

Nach Ansicht des Editorialisten Philip Marsden von der Universität Toronto wird die Studie nicht ohne Auswirkungen auf die Leitlinien bleiben (NEJM 2009; doi: 10.1056/NEJMe0909664). Worin diese bestehen werden, bleibt abzuwarten.

Da die Therapie mit Darbepoetin alfa die Zahl der notwendigen Bluttransfusionen senkte und eine Verbesserung der Lebensqualität anzunehmen ist, – wenn auch die Studienergebnisse hier nicht eindeutig sind – dürfte die Therapie mit ESA weiterhin Anhänger haben. Zu denen zählt auch Marsden, der hofft, dass weitere Studie jene Untergruppen ermitteln werden, in denen ESA mit Gewinn für den Patienten eingesetzt werden können.

Patienten mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko dürften nicht dazugehören. Auch wenn es sich um eine andere Indikation handelte, werden deutsche Beobachter sich an den unglücklichen Ausgang der EPO-Schlaganfall-Studie erinnern. Dort hatte der Versuch, die Ergebnisse einer Thrombolyse durch die Gabe von Epoetin alfa zu verbessern, mit einem Anstieg der Todesfälle (16 vs. 9 Prozent) geendet.

Für die Hersteller der ESA bedeutet die Studie einen weiteren Rückschlag, nachdem in den letzten Jahren mehrere Studien auf ein erhöhtes Krebsrisiko hingewiesen hatten. Den Nephrologen ist mittlerweile klar, dass die Korrektur des Hämoglobinwertes nicht das alleinige Ziel der Behandlung sein kann. © rme/aerzteblatt.de