Gentherapie stoppt Adrenoleukodystrophie bei zwei Kindern
Freitag, 6. November 2009
Paris – Französische Forscher haben bei zwei Jungen das Fortschreiten der Adrenoleukodystrophie mittels Gentherapie gestoppt. Im Labor wurden hämatopoetische Stammzellen aus dem Knochenmark mit der korrekten Version des Gens ausgestattet.
Danach wurden die modifizierten Zellen wie bei einer konventionellen Knochenmarktransplantation (nach myeloablativer Konditionierung) erfolgreich im Körper der Kinder etabliert. Laut der Publikation in Science (2009; 326: 818-823) konnte – nach einer gewissen Übergangszeit – ein weiteres Fortschreiten der degenerativen Hirnveränderungen verhindert werden.
Die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie (X-ALD) ist eine seltene, tödlich verlaufende Hirnerkrankung. Ursache ist ein Defekt im sogenannten ABCD1-Gen. Es kodiert das ALD-Protein, das in den Peroxisomen lokalisiert ist und das für den Abbau von überlangkettigen Fettsäuren (very-long-chain fatty acids, VLCFAs) in Oligodendrozyten und Mikroglia des Gehirns benötigt wird.
Infolge des Gendefekts kommt es zu einer Akkumulation der VLCFA in den Membranen und zu einer Zerstörung der Markscheiden der Hirnzellen. Bei den Jungen setzt im Alter von 6 bis 8 Jahren ein körperlicher und geistiger Verfall ein.
Unbehandelt erreichen sie das Erwachsenenalter in der Regel nicht. Die Erkrankung wurde im Jahr 1992 durch den Film “Lorenzos Öl” kurzzeitig weiten Bevölkerungskreisen bekannt, doch die dort propagierte diätetische Behandlung erzielt in der Realität eine schlechtere Wirkung als im Kino.
Die etablierte Therapie besteht heute in einer frühzeitigen allogenen hämatopoetischen Stammzelltherapie (Knochenmarktransplantation), nach der die myelomonozytischen Zellen des neuen Knochenmarks die Mikrogliazellen mit dem Gendefekt ersetzen. Allerdings steht nicht immer ein geeigneter Spender zur Verfügung. Die Therapie ist außerdem mit den bekannten Risiken einer Knochenmarktransplantation (Infektionen, Transplantatabstoßung) behaftet.
Der gleiche Effekt wie bei einer allogenen Stammzelltherapie kann mit einer Gentherapie erzielt werden, bei der die Stammzellen der Patienten mit der korrigierten Version des defekten Gens ausgestattet werden. Diese Therapie wurde vor einiger Zeit erstmals am Hôpital Saint Vincent de Paul in Paris an zwei Kindern im Alter von 7 Jahren durchgeführt.
Im ersten Schritt entnahmen die Ärzte Knochenmark und isolierten daraus die hämatopoetischen Stammzellen. Diese wurden in Kulturschalen mit dem intakten Gen ausgestattet und den beiden Kindern infundiert.
Um einen dauerhaften Effekt zu erzielen, mussten die Gene in das Genom der Zelle eingebaut werden, was mit Retroviren gelingt. Die Forscher entschieden sich für eine Variante des HI-Virus (Lentivirus), dem zu diesem Zweck die zur Replikation erforderlichen Gene entfernt wurden.
Dennoch ist die Therapie nicht ohne Risiken, denn es ist schwer zu kontrollieren, an welcher Stelle sich die Retroviren im Genom festsetzen. Geschieht dies an der falschen Stelle, dann werden neben dem ALD-Protein unter Umständen auch krebsinduzierende Faktoren abgelesen.
Dies hatte vor einigen Jahren bei der Gentherapie X-chromosomalen Immundefizienz (X-SCID) bei mehreren Kindern zur Induktion von Leukämien geführt, die ein vorläufiges Moratorium auslösten. Die Forscher hatten damals andere Retroviren eingesetzt. Von den modifizierten HI-Viren versprachen sich die Forscher eine größere Sicherheit, da diese Viren keine anderen Gene in der Umgebung aktivieren.
Mit Unterstützung des deutschen Krebsforschungszentrums in Heidelberg wurde außerdem genau untersucht, an welchen Stellen sich die Viren in das Genom der Stammzellen integriert hatten. Zudem werden die Zellen der beiden Patienten nach der Transplantation regelmäßig untersucht. Inzwischen sind mehr als zwei Jahre vergangen, ohne dass es Hinweise auf die Entwicklung einer Leukämie gibt.
Dafür konnte ein Fortschreiten der Erkrankung gestoppt werden. Dies war nicht sofort der Fall. Es dauerte einige Monate bis die Therapie eine Wirkung zeigte. Es war auch nicht zu erwarten, dass die Therapie die bereits eingetretenen Schäden beheben wird.
Nach einer Übergangszeit konnte ein weiteres Fortschreiten der Demyelinisierungen jedoch gestoppt werden, was die Forscher durch kernspintomografische Aufnahmen (und den Vergleich mit einem dritten nicht behandelten Patienten) belegen. Den beiden gentherapierten Kindern geht es nach Auskunft der Ärzte gut.
Bei einem Jungen kam es zwar zu einer Verschlechterung in einem nicht-verbalen IQ-Test und beim anderen verschlechterte sich die Sehleistung. Die transplantierten Zellen produzieren jedoch weiterhin das ALD-Protein und die Forscher sind zuversichtlich, dass die Therapie die Kinder vor weiteren Schäden bewahren wird.
Die Publikation wurde von Beobachtern als ein Wendepunkt für die Gentherapie bezeichnet. Nach dem vorübergehenden Scheitern bei der X-SCID ist es der dritte Erfolg für die Gentherapie in diesem Jahr.
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