Baltimore – Der Hersteller von Neurontin® scheint in der Vergangenheit Einfluss auf die Darstellung von Studienergebnissen zur Off-Label-Verwendung des Wirkstoffs Gabapentin genommen zu haben. Darauf deuten Diskrepanzen zwischen internen Unterlagen des Herstellers und den späteren Publikationen hin, die eine Studie im New England Journal of Medicine (2009; 361: 1963-1971) aufdeckt.

Das Medikament Neurontin von Parke Davis, einem Tochterunternehmen von Warner-Lambert, wurde 1993 in den USA zur Behandlung von Epilepsien zugelassen. Im Jahr 2002 kam noch die postherpetische Neuralgie als zweite Indikation hinzu. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Medikament aber überwiegend bei anderen Erkrankungen eingesetzt. Die meisten Verordnungen entfielen auf Patienten mit neuropathischen Schmerzen, Migräne oder bipolarer Erkrankung.

In den USA ist es dem Hersteller strikt verboten, für eine solche Off-label-Anwendungen in irgendeiner Form zu werben, was aber offenbar dennoch geschah. Nach langen juristischen Auseinandersetzungen gestand Warner-Lambert, inzwischen Teil des Pfizer-Konzerns, seine Schuld ein und bezahlte 430 Millionen US-Dollar Strafe bei einem damaligen Umsatz mit Neurontin von 2,7 Milliarden US-Dollar.

zum Thema Abstract der Studie Pressemitteilung der Bloomberg School of Public Health Frühere Analyse interner Dokumente

Im Verlauf des Prozesses musste der Hersteller interne Unterlagen offen legen. Unter ihnen befanden sich auch Dokumente zu firmengesponserten Studien, in denen Gabapentin in Off-label-Indikationen eingesetzt wurde. Diese (und andere Hinweise) haben S. Swaproop Vedula von der Bloomberg School of Public Health in Baltimore und Mitarbeiter jetzt mit den späteren Publikationen verglichen.

Dabei sind sie auf Diskrepanzen gestoßen, die ihrer Ansicht nach den Verdacht einer Einflussnahme durch den Hersteller nahelegen, auch wenn sich dies letztlich nicht beweisen lasse. Nicht alle Autoren der Studien waren Angestellte von Pfizer oder Parke-Davis, und es war nicht herauszufinden, wer für die Änderungen verantwortlich war, schreiben Vedula und Mitarbeiter.

Auf jeden Fall wurde kräftig manipuliert: In acht der 12 Publikationen war der primäre Endpunkt verändert worden: In sechs Fällen wurde ein neuer primärer Endpunkt gewählt, der zu Beginn der Studie nicht vorgesehen war, in zwei Studien wurde nicht mehr zwischen primärem und sekundärem Endpunkt unterschieden. In fünf Studien wurden ein oder mehrere durch das Protokoll definierte Endpunkte fallengelassen.

Der primäre Endpunkt wurde in fünf der acht publizierten Studien verändert, in denen dann statistisch signifikante Vorteile für Gabapentin gefunden wurden. Von den ursprünglich vorgesehenen 21 primären Endpunkten aller Studien wurden sechs später unterschlagen und vier wurden als sekundäre Endpunkte gewertet. Am Ende gab es 28 primäre Endpunkte, von denen 12 neu eingeführt wurden.

Die Veränderung von Endpunkten wird kritisch gesehen, da sie nicht nur ein Mittel ist, die die sogenannten Rosinen aus den Ergebnissen herauszupicken. Aus statistischen Gründen steigt auch die Wahrscheinlichkeit, dass am Ende eine Wirkung dokumentiert wird, die in Wirklichkeit gar nicht vorhanden ist.

Der Hersteller Pfizer, der sich kürzlich wegen des Vorwurfs illegaler Marketingpraktiken zu anderen Medikamenten mit dem US-Justizministerium über 2,3 Milliarden Dollar verglichen hat, wies den in der Studie implizierten Vorwurf zurück, dass bewusst Studien zu Gabapentin manipuliert wurden, um die Off-label-Verwendung zu fördern.

Die Übersicht im New England Journal of Medicine enthalte signifikante Verzerrungen, verarbeite insuffiziente Daten und verwende eine schlechte Methodik, wurde der Presse mitgeteilt. Der Verbraucherschützer Sidney Wolfe von Public Citizen sieht in der Studie dagegen einen Beleg dafür, wie Firmen und Studienautoren auf bösartige Weise zusammen arbeiten, um die Wirkung eines Medikaments in einem besseren Licht erscheinen zu lassen.

Der Bioethiker Arthur Caplan von der Universität von Pennsylvania forderte gegenüber der New York Times eine stärkere Aufsicht durch die FDA und härtere Strafen, einschließlich Gefängnis, für Schuldige. © rme/aerzteblatt.de