Medizin

Kontroverse um Evidenz der Tamiflu®-Wirkung

Mittwoch, 9. Dezember 2009

dpa

Rom – Die Wirkung von Neuraminidase-Hemmern bei der Grippe ist weniger gut belegt, als vielfach angenommen. Die Autoren einer Meta-Analyse beklagen sich im Britischen Ärzteblatt (BMJ 2009; 339: b5106)über die mangelnde Kooperationsbereitschaft des Herstellers von Oseltamivir (Tamiflu®) und revanchieren sich mit einer Publikation, die wichtige Aspekte der Wirkung infrage stellt.

Viele Industrieländer haben in den letzten Monaten große Mengen des Neuraminidasehemmers Oseltamivir (Tamiflu®) eingekauft und für den Fall einer schweren Grippe-Pandemie eingelagert. Zu den wissenschaftlichen Grundlagen für diese Entscheidung gehörte eine Meta-Analyse über zehn Studien, die Laurent Kaiser vom Kantonsspital Genf und Mitarbeiter in den Archives of Internal Medicine (2003; 163: 1667-72) veröffentlicht hatten.

Sie kamen zu dem Ergebnis, dass Oseltamivir die Rate der influenzabedingten Komplikationen in den unteren Atemwegen (also Bronchitis und Pneumonie) um 55 Prozent senkt. Das ist für den Hersteller ein stärkeres Verkaufsargument als die Linderung der Grippesymptome oder die Verkürzung der Erkrankungsdauer um wenige Tage.

Alle Studien, welche die Meta-Analyse berücksichtigte, waren, wie das BMJ berichtet, vom Hersteller oder von bezahlten Gutachtern durchgeführt worden. Nur zwei Studien waren publiziert, die Ergebnisse der anderen acht Studien waren teils als Abstracts in Kongressbänden oder gar nicht verfügbar.

Eine frühere Einschätzung der Cochrane Acute Respiratory Infections Group um Tom Jefferson von der Cochrane Acute Respiratory Infections Group in Rom (Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD001265) hatte sich im Wesentlichen auf die Meta-Analyse von Kaiser gestützt, was damals zu Kritik geführt hatte.

Für die aktuelle Analyse bemühte sich Jefferson nun um die Rohdaten der übrigen Studien. Von den Autoren wurde er an den Hersteller verwiesen, der allerdings die Anfragen nicht in der gewünschten Form beantwortete. In einem Hintergrundbericht beklagt sich Mitautor Peter Doshi vom Massachusetts Institute of Technology in Cambridge, einer der Mitautoren der aktuellen Analyse, über die zögerliche Haltung des Konzerns  (BMJ 2009; 339: b5164).

Verdächtig erscheint ihm auch die unterschiedliche Einschätzung der Wirksamkeit von Oseltamivir durch Hersteller und Zulassungsbehörden. Die Firma Roche beklagt sich im Gegenzug darüber, dass sie zuerst durch eine Medienanfrage von der geplanten neuen Meta-Analyse erfahren haben. Es bestehe aber die Absicht, die publizierten Studiendaten in Kürze der Öffentlichkeit verfügbar zu machen (BMJ 2009; 339: b5374).

In den Beiträgen ist ein Misstrauen beider Seiten spürbar, und schließlich verzichteten Jefferson und Mitarbeiter in ihrer Analyse auf die problematischen Studien, was sich auf die Ergebnisse ausgewirkt hat. Denn anders als Kaiser finden Jefferson und Mitarbeiter keinen Beleg für eine signifikante Reduktion von schweren Grippekomplikationen in den unteren Atemwegen.

Die fehlende Evidenz darf aber nicht mit fehlender Wirkung gleichgesetzt werden. Die von Jefferson ermittelte Risk Ratio von 0,55, also eine Risikominderung um 45 Prozent, ist nicht weit von der 55-prozentigen Reduktion in der Meta-Analyse von Kaiser entfernt (wobei der Vergleich sicher problematisch ist). Aufgrund der schmalen Datenbasis (804 statt 3564 Teilnehmer) verfehlt die Risk Ratio bei Jefferson aber das Signifikanzniveau (BMJ 2009; 339: b5106). Deshalb kommt der Experte zu dem Schluss, dass eine Wirkung in diesem Endpunkt nicht belegt ist.

In anderen Aspekten wird den Neuraminidasehemmern jedoch durchaus eine Wirkung konstatiert. So lindert Oseltamivir die Symptome einer labormedizinisch bestätigten Influenza: Die Risk Ratio von 0,39 bei 75 mg/die und von 0,27 bei 150 mg/die deutet sogar eine dosisabhängige Wirkung an (Zanamivir: Risk Ratio 0,38). Auch in der Postexpositionsprophylaxe wird ein gewisser Schutz anderer Familienmitglieder vor einer Ansteckung zugestanden. Für eine allgemeine Prophylaxe finden die Autoren dagegen keinen Wirkungsbeleg.

zum Thema PDF der aktuellen Meta-Analyse PDF des Editorials Hintergrundbericht von Doshi Analyse der Beobachtungsstudien Stellungnahme von Roche im BMJ Entgegnungen von Roche zu den einzelnen Kritikpunkten Cochrane Acute Respiratory Infections Group Bericht von Channel 4 PDF der früheren Meta-Analyse Kaiser Roche-Seite zu Studienergebnissen aerzteblatt.de Tamiflu: Neuer Wirbel

Mit gerade einmal 20 Studien in den drei Indikationen (Prophylaxe, Postexpositionsprophylaxe und Therapie) steht die Evidenzbasis in keinem angemessenen Verhältnis zu dem häufigen Einsatz der Wirkstoffe. Und auch die vom Hersteller zur Verfügung gestellten Daten aus Beobachtungsstudien vermögen Nick Freemantle und Mel Calvert von der Universität Birmingham in einer ersten Analyse nicht zu überzeugen.

Beobachtungsstudien könnten zwar zeigen, ob sich Medikamente außerhalb von klinischen Studien bewähren, schreiben die Autoren. Die vom Hersteller präsentierten Daten ließen allerdings allenfalls eine schwache Wirkung erkennen, heißt es in dem Beitrag, der aber auf eine detaillierte Analyse verzichtet (BMJ 2009; 339: b5248).

Die Chefredakteurin des BMJ, Fiona Godlee, London, schreibt im Editorial, der Hersteller habe sich formal nichts zuschulden kommen lassen. Das Beispiel zeige aber, dass das derzeitige System, in dem allein die Hersteller für den Wirkungsnachweis ihrer Medikamente zuständig sind, nicht funktioniere. Die derzeitige Publikationspraxis hinterlasse zudem ein falsches Gefühl der Sicherheit, wenn Meta-Analysen nur auf der Basis von veröffentlichten Daten durchgeführt würden und den Forscher der Zugriff auf die Rohdaten verweigert würde.

Eine Änderung der Empfehlungen zum Einsatz von Neuraminidasehemmern ist nicht zu erwarten. Das hat Charles Penn, ein Experte der Weltgesundheitsorganisation, gegenüber der Presse bereits ausgeschlossen. © rme/aerzteblatt.de