Bisphosphonates in metastatic breast cancer ! &
Antibodies instead of bisphosphonates in renal toxicity and osteonecrosis !



Les bisphosphonates dans le cancer du sein métastatique ! &
Anticorps au lieu des bisphosphonates dans la toxicité rénale et une ostéonécrose !



Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Registered Doctors'Association
53140 Bonn / GERMANY




Bisphosphonate bei metastasiertem Mammakarzinom ! &
Antikörper statt Bisphosphonate bei Nierentoxizität und Osteonekrose !!! :-


Ca. 75 % aller Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom entwickeln Knochenmetastasen. Um die damit verbundenen Komplikationen zu reduzieren, kommen vor allem Bisphosphonate zum Einsatz in Frage . Doch nicht alle Patientinnen sprechen darauf an. Bei manchen Frauen limitieren Nebenwirkungen wie Nierentoxizität und Osteonekrose die Anwendung. Daher suchen wir nach Alternativen. Als vielversprechender Kandidat gilt Denosumab. Die Entwicklung dieses humanen Antikörpers beruht auf der Entschlüsselung eines wichtigen Signalweges im Knochenauf- und -abbau. Der von den Osteoblasten gebildete Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand (RANKL) dient als Signalüberträger von Osteoblasten zu Osteoklasten und vermittelt den Knochenabbau. Denosumab ist ein hoch selektiver RANKL-Inhibitor, der bereits gezeigt hat, dass er den Knochenabbau verlangsamt.

In einer von Amgen unterstützten Phase-II-Studie verglich ein internationales Forscherteam die Wirkung des Antikörpers mit der von Bisphosphonaten. An der Studie nahmen 255 Frauen mit metastasiertem Brustkrebs teil. Eine Gruppe der Frauen erhielt Denosumab in verschiedenen Dosen und Intervallen, die zweite Gruppe erhielt Bisphosphonate. Als Marker für die Knochenresorption diente das N-Telopeptid des Typ-I-Kollagens im Urin (uNTx), korrigiert in Bezug auf Kreatinin. Durch die Behandlung sank der uNTx-Wert nach 25 Wochen um 75 % in der Denosumab-Gruppe und um 71 % in der Bisphosphonat-Gruppe. Skelettale Probleme traten bei zwölf Prozent in der Denosumab- und 16 % in der Bisphosphonat-Gruppe auf.

Es kam zu keinen ernsthaften oder tödlichen Nebenwirkungen durch die Antikörperbehandlung. der Denosumab-Gruppe und um 71 Prozent in der Bisphosphonat-Gruppe.
Skelettale Probleme traten bei 12 % in der Denosumab- und 16 % in der Bisphosphonat-Gruppe auf.



Orale versus intravenöse Bisphosphonate Fraktur-Risikoreduktion,

Sicherheit und Verträglichkeit intravenöser Bisphosphonate bei postmenopausaler Osteoporose sprechen für die parenterale Variante :-.

Für die Therapie der postmenopausalen Osteoporose stehen sowohl orale als auch parenterale, also intravenös verabreichte, Bisphosphonate zur Verfügung. Ein effektiver Schutz vor osteoporotischen Frakturen wird nur durch eine mehrjährige, eventuell auch lebenslange lückenlose Behandlung erreicht.

Der effektive Frakturschutz unter oraler Bisphosphonat-Therapie bei postmenopausalen Osteoporose-Patientinnen ist belegt.

Aufgrund gastrointestinale Probleme oder einfach nur das Unvermögen, länger aufrecht zu stehen – kann das Therapieziel aber häufig nicht erreicht werden. Zwar ist durch die Einführung der wöchentlichen oralen Therapieregimes gegenüber den täglichen Dosierungen eine signifikante Verbesserung erkennbar, trotzdem liegt die Langzeit-Therapietreue über einen Zeitraum von zwölf Monaten deutlich unter 50 %.

Eine gute Alternative bieten die parenteralen Bisphosphonate.


Frakturschutz durch parenterale Bisphosphonate :-

Für die parenterale Therapie der postmenopausalen Osteoporose stehen in vielen Ländern zwei Substanzen zur Verfügung: Ibandronat als Quartalsspritze und Zoledronat als Infusion. Derzeit gibt es keinen Hinweis auf relevante Unterschiede bezüglich des Frakturschutzes zwischen beiden Substanzen. Kalzium und Vitamin D müssen, wie bei den oralen Therapien, begleitend substituiert werden.

Die häufigsten Nebenwirkungen intravenöser Bisphosphonate stellen Postinfusions- bzw. Postinjektionssymptome ( = PIS ) dar.
Dabei handelt es sich um grippeähnliche Symptome wie Muskel- oder Gelenkschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, die innerhalb der ersten 48 Stunden nach erstmaliger Applikation auftreten.

4,5 % der Ibandronat-Patientinnen berichteten in einer Studie über eines der Symptome, wobei diese lediglich leicht bis mäßig beschrieben wurden, sich nach maximal 72 Stunden zurückbildeten und durch die Einnahme von Paracetamol deutlich gelindert werden konnten.

Die Häufigkeit von Postinfusionssymptomen bei Patienten, die Zoledronat erhielten, betrug 44,7 % nach den ersten, 16,7 % nach der zweiten und 10,2 % nach der dritten Infusion. Die Nierenverträglichkeit von Ibandronat ist vergleichbar mit Placebo. Unter Zoledronat trat in einer Studie akutes Nierenversagen in 0,2 Prozent der Fälle auf. Vorhofflimmern wurde bei 2,5 % der Zoledronat-Patientinnen mehrere Wochen nach der Infusion beobachtet (vs. 1,9 % Placebo). Für Ibandronat konnte in einer umfassenden Analyse keine Beeinflussung der Herzfunktion nachgewiesen werden.

Die Zulassungsstudie mit Ibandronat ist mit der niedrigen oralen Dosierung (nicht im Handel) durchgeführt worden, hier konnte eine Reduktion des Wirbelkörperfraktur-Risikos gezeigt werden. Metaanalysen konnten zeigen, dass mit der Quartalsspritze auch nichtvertebrale Frakturen verhindert werden können.


Die Zulassungsstudie mit Zoledronat (fünf Milligramm einmal jährlich intravenös, im Handel) zeigte eine Reduktion aller relevanten osteoporotischen Frakturen.


Längere Dosierungsintervalle :-


Parenterale Bisphosphonate bieten wegen der längeren Dosierungsintervalle, der unkomplizierten Darreichungsform und Vermeidung gastrointestinaler Nebenwirkungen einen deutlichen Vorteil gegenüber oralen Therapien.

Es ist individuell zu entscheiden, für welche Patientinnen die Quartalsspritze oder die Jahresinfusion besonders geeignet ist, da es bislang keine direkten Vergleichsstudien zu Unterschieden beim Frakturschutz zwischen den beiden Substanzen gibt. Wesentlich für den Therapieerfolg ist die Therapietreue und eine zusätzliche, ausreichende Kalzium- und Vitamin-D-Zufuhr.



Bisphosphonate und Kiefernekrose :-

Knochenmetastasen sind eine der häufigsten Komplikationen bei malignen Erkrankungen. Bis zu 70 % der Mammakarzinome metastasieren in den Knochen . Die Standardlangzeittherapie der Knochenmetastasen erfolgt durch Bisphosphonate. Diese wirksame Therapie kann jedoch mit erheblichen Nebenwirkungen behaftet sein. Die Bisphosphonat-induzierte Kiefenerkrose (ONJ = osteonecrosis of the jaw) ist eine erst kürzlich entdeckte unerwünschte Wirkung, wie Teilweise in der Literatur angegeben wird .




Literatur :-

1 . - Lipton, Allan. et al.Clinical Cancer Research 2008; 14: 6690–6 ;


2 . - Dora Beke, Martin Pecherstorfer, Wiener Medizinische Wochenschrift ;


3 .- Faßbender WJ. Stumpf UC., Fahrleitner-Pammer A. Intravenöse Bisphosphonate bei postmenopausaler Osteoporose. MMW-Fortschritte der Medizin Originalien I/2009; (Jg. 151): 39–44


4 .- Rest der Literatur beim Verfasser



Mit freundlichen kollegialen Grüßen


Ihr

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
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Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
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