Pharmokinetik and Pharmogenetik of statins !



Pharmokinetik et Pharmogenetik des statines !




Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
P.O. Box 20 10 53
53140 Bonn – Bad Godesberg
/ GERMANY



Pharmokinetik und Pharmogenetik der Statine :-



Pharmokinetik und Pharmogenetik der Statine (HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren)
Die genetische Veranlagung in der Statintherapie ist ein wesentlicher Indikator für Verträglichkeit und Sicherheit.

Die Variabilität der enzymkodierenden Gene im menschlichen Stoffwechselprozess ist aber entscheidend, wie Wirkstoffe aufgenommen, abgebaut und transportiert werden. Mit einem pharmakogenetischen Test wie MEDI-VIDAL kann die individuelle Genetik im Vorfeld bestimmt werden.
Die Nebenwirkungen der Statine, insbesondere Mus- kelschmerzen, Muskelkrämpfe (Myalgien) und Muskelschäden (Rhabdomyolyse) werden als minimal beschrieben. Sie korrelieren nicht mit der Senkung des LDL-Cholesterins, sondern mit steigender Statin-Dosis und höherem Statin-Plasmaspiegel.

Die Ursache für erhöhte Plasmakonzentrationen können pharmakokinetische Interaktionen sein.

Der Stoffwechselprozess findet hauptsächlich in der Leber statt. Neben den Cytochromen sind Transportproteine an der Aufnahme, der Verteilung und der Elimination beteiligt. Von den Cytochromen sind nahezu 500 Gene bekannt, charakterisiert und aufgrund ihrer Homologien in Genfamilien zusammengefasst. Die humanen Cytochrom-Familien CYP1, 2 und 3 bilden ca. 70 % der gesamten Leberenzyme, wobei das Isoenzym CYP3A4 mit nahezu 30 % am häufigsten vertreten ist.

Die Statine Atorvastatin, Simvastatin und Lovastatin, werden hauptsächlich über CYP3A4, Fluvastatin über CYP2C9 und zusätzlich CYP2C8, Rosuvastatin über CYP2C9 und CYP2C19 metabolisiert. Zusätzlich wird die Bioverfügkarkeit durch ATP-abhängige Exportpumpen (P-Glykoprotein und das ABCG2-Protein) und die Aufnahme in die Hepatozyten über organische Anionentransporter (OATPs) gesteuert. Pravastatin wird nur sehr gering über das Cytochromsystem verstoffwechselt. Be-denkt man, dass 60% aller Pharmaka über CYP3A4 verstoffwechselt werden und eine weitere beträchtliche Zahl

induzierend oder inhibierend auf CY3A4 Einfluss nehmen, so wird deutlich, wie hoch das Risikopotential für Interaktionen mit der gleichzeitigen Verabreichung von Statinen ist. Für die Cytochrome CYP2C9 und CYP2C19 sind Genotypen charakterisiert und beschrieben, die Einfluss auf die Geschwindigkeit des Metabolismus Ihrer Substrate haben. Bei einer Standarddosierung und bei verminderter Aktivität der Enzyme muss deshalb mit grö-ßeren Nebenwirkungen gerechnet werden. Weiterhin spielen viele Arzneimittel als Induktoren oder Inhibitoren eine wesentliche Rolle bei Interaktionen und toxischen
Erscheinungen. Die Bioverfügbarkeit der meisten Statine kann verändert und das Nebenwirkungspotential dieser Statine erheblich gesteigert werden
Die genetische Veranlagung in der Statintherapie ist ein wesentlicher Indikator für Verträglichkeit und Sicherheit.

Statine bei Diabetes:-

Laut einer veröffentlichten Meta-Analyse reduziert Statin-Therapie das Risiko für schwere kardiovaskuläre Erkrankungen und die Notwendigkeit präventiver Eingriffe bei vielen Diabetikern, unabhängig davon, ob sie bereits kardiovaskulär erkrankt sind, und unabhängig von Alter, Geschlecht und anderen klinischen Vorerkrankungen (Lancet 2008; 371: 117-125). Beide Diabetestypen sind mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen assoziiert, daher ist die Suche nach präventiven Maßnahmen in diesem Bereich von hoher Wichtigkeit. Obwohl frühere Studien gezeigt hatten, dass Statintherapie bei Diabetikern wirksam schwere vaskuläre Vorfälle verhindern kann, war das Ausmaß der durch Statine erzielbaren Vorteile bezogen auf schwere koronarer Ereignisse, Schlaganfälle oder koronare Revaskularisierung unklar. Ebenso war fraglich, ob Statine bei Diabetikern genauso wirksam sind wie bei Nichtdiabetikern, und ob Statine bei Diabetikern ohne vaskuläre Vorerkrankungen ebenfalls Vorteile bringen.
Die Kollegen der Universitäten Oxford und Sydney suchten die offenen Fragen zu beantworten: dazu führten sie eine Meta-Analyse mit den Daten von 14 randomisierten Studien durch, an denen insgesamt 18.686 Diabetiker und 71.370 Patienten ohne Diabetes teilgenommen hatten.
Während der mittleren Nachuntersuchungszeit der berücksichtigten Studien von 4,3 Jahren gab es 3.247 klinische Vorfälle bei den Diabetikern. Die Kollegen fanden bei den Diabetikern eine proportionale Reduktion der Gesamtsterblichkeit von neun Prozent je ein Millimol/Liter Reduktion des LDL-Cholesterins. Bei Nichtdiabetikern zeigte sich eine ebensolche Reduktion um dreizehn Prozent. Bei gesonderter Betrachtung der vaskulären Vorfälle zeigte sich sowohl bei Diabetikern als auch bei Nichtdiabetikern eine signifikante Reduktion der Geschehnisse um etwa ein Fünftel pro Reduktion des LDL-Spiegels um ein Millimol/Liter. Wie die Studienautoren erklären, fällt die Risikoreduktion bei beiden Patientengruppen tatsächlich ähnlich hoch aus, unabhängig von vaskulären Vorerkrankungen, Alter, Geschlecht und anderen Grunderkrankungen. In Zahlen ausgedrückt, gab es durch Statintherapie unter 1.000 Diabetikern binnen fünf Jahren 42 schwere vaskuläre Vorfälle weniger.

Die Kollegen erklärten: „Diese Meta-Analyse zeigt überzeugend, dass die proportionalen Vorteile der Statintherapie, bezogen auf schwere vaskuläre Ereignisse, bei Diabetikern und bei Personen ohne Diabetes ähnlich sind.“ Und weiter: „Die meisten Diabetiker sollten nun für eine Statintherapie in Betracht gezogen werden, es sei denn, ihr Risiko liegt niedrig (etwa bei Kindern), oder wenn gezeigt wurde, dass Statintherapie nicht ratsam ist, wie etwa in der Schwangerschaft.“


Literatur beim Verfasser.


Mit freundlichen kollegialen Grüßen


Ihr
Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
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Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
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