Medizin

Erste Genom-Analysen zur Diagnose von Erbkrankheiten

Donnerstag, 11. März 2010

dpa

Seattle/Houston – Sinkende Kosten könnten die Sequenzierung des menschlichen Genoms in einigen Jahren auch für diagnostische Zwecke erschwinglich machen. Zwei Studien im New England Journal of Medicine (2010; doi: 10.1056/NEJMoa0908094) und in Science (2010; doi: 10.1126/science.1186802) zeigen, was im Prinzip möglich ist.

Die ersten zehn Genomanalysen beim Menschen (darunter die des DNA-Entdeckers James Watson, des Genomforschers Craig Venters und zuletzt von Erzbischof Desmond Tutu) wurden aus rein akademischen Interesse durchgeführt. Doch die Kosten sind von 500 Millionen US-Dollar für das erste Genom auf aktuell 50.000 US-Dollar gesunken.

Damit wurde ein Projekt finanzierbar, das einzig dem Zweck diente, nach der Ursache der Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung bei einem Patienten zu suchen. Es handelte sich um den Genetiker James Lupski vom Baylor College in Houston, der wie drei seiner Geschwister an dieser besonderen Form der peripheren Neuropathie litt, die mit einem symmetrischen Ausfall motorischer und sensibler Nerven im Bereich beider Füße und Beine einhergeht. Die Erkrankung ist genetisch sehr heterogen und in der Vergangenheit wurde bereits eine größere Anzahl von Gendefekten gefunden.

zum Thema PDF der Studie im NEJM Abstract der Studie in Science Pressemitteilung des Baylor College of Medicine Pressemitteilung des Institute for Systems Biology Pressemitteilung von Complete Genomics

Doch keiner der angebotenen Tests fiel bei Lupski positiv aus. Die Gruppe um Richard Gibbs vom Baylor-College entschied sich deshalb, das gesamte Genom des Patienten zu sequenzieren und die auffälligen Veränderungen dann mit den Gensequenzen anderer Familienmitglieder zu vergleichen, bei denen gezielte Gentests durchgeführt wurden.

Dabei wurde entdeckt, dass Lupski zwei unterschiedliche Mutationen in dem Gen SH3TC2 hatte: Eine Nonsense-Mutation führte zum vorzeitigen Abbruch beim Umsetzen der Information in den Ribosomen. Diese Mutation war bekannt, sie wurde in bestimmten ethnischen Gruppen beobachtet.

Die andere Mutation war eine Missense-Mutation. Sie führt zur Bildung eines Proteins, das in seiner Aminosäuresequenz verändert ist. Die Genetiker vermuten eine “Gain-of-Function”-Mutation: Die Neuropathie wäre dann die Folge einer toxischen Wirkung.

Die Nonsense-Mutation fand sich bei einem Elternteil und zwei Geschwistern. Sie waren alle gesund, da das andere Allel intakt war. Elektrophysiologische Untersuchungen zeigen aber, dass die Patienten eine erhöhte Anfälligkeit auf ein Karpaltunnelsyndrom haben. Die Missense-Mutation wurde beim anderen Elternteil und einem Großelternteil gefunden. Sie waren ebenfalls gesund.

Lupski sollte nicht der einzige Patient mit einer genetischen Erkrankung bleiben, deren Ursache durch eine komplette Genom-Analyse entschlüsselt wurde. Die Gruppe um David Galas vom Institute for Systems Biology in Seattle hat das Genom einer vierköpfigen Familie entschlüsselt.

Beide Kinder litten gleichzeitig unter zwei genetischen Störungen: dem Miller-Syndrom (eine seltene kraniofaziale Dysostose) und der primären ziliären Dyskinesie (eine klinisch der Mukoviszidose ähnliche Lungenerkrankung, manchmal mit Situs inversus als Katagener-Syndrom). Die Genforscher konnten die Ursache auf vier Kandidatengene eingrenzen, die im letzten Jahr in einer in Nature Genetics (2009; 42: 30-35) beschrieben worden waren.

Interessanter Nebenbefund der zweiten Studie: Die Genom-Unterschiede zwischen den Eltern und Kindern waren geringer als bisher angenommen. Bekanntlich kommt es bei der Keimzellteilung gelegentlich zu Kopierfehlern, die als eine der Triebfedern der Evolution gelten. Bei den Kindern wurden aber nur 70 neue Mutationen gefunden. Auf etwa 170 Millionen Basenpaare kam ein Fehler. Biologen waren bisher von mindestens doppelt so hohen Raten ausgegangen.

Weitere Genom-Analysen stehen bevor. Die beteiligten Institute kündigten an, die Preise auf 10.000, vielleicht sogar 5.000 US-Dollar senken zu können. Schon jetzt sind Teilanalysen für 4.000 US-Dollar möglich. Sie beschränken sich allerdings auf Regionen, auf denen Proteine kodiert werden.

Damit ist die Genomsequenzierung eine realistische Alternative zu genomweiten Assoziationsstudien, die sich auf die Analyse auffälliger Varianten konzentrieren, dabei aber in den letzten Monaten nicht alle Erwartungen erfüllt haben. © rme/aerzteblatt.de