Leiden – Ein Forscherteam aus den Niederlanden und den USA hat die Pathogenese der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie (FSHD) weiter entschlüsselt. Ursache ist laut der Publikation in Science (2010; doi: 10.1126/science.1189044) die Reaktivierung eines archaischen Gens.
Die Chromosomen sind nicht nur der Sitz des menschlichen Genoms. Sie sind auch eine Müllgrube der Evolution, angefüllt mit Genen, die durch Mutationen ihre Funktion eingebüßt haben oder einfach nicht mehr benötigt werden. Darunter sind auch Gene, die – wenn sie zum Leben erweckt würden – der Gesundheit schaden. Genau dies scheint bei Menschen mit FSHD zu passieren.
Die FSHD ist eine vergleichsweise milde Form der angeborenen Muskeldystrophie. Die Prävalenz wird mit 1 zu 12.000 angegeben. Die Muskelschwäche ist weitgehend auf Oberarm, Schulter und Gesicht begrenzt. Die Behinderungen betreffen die Benutzung der Arme, die Sprache und den mimischen Ausdruck.
Anfang der 1990er Jahre wurde entdeckt, dass die FSHD mit einer Verkürzung an der Spitze – am kurzen Ende – des Chromosoms 4 assoziiert ist. Hier befinden sich repetitive Abschnitte der gleichen DNA-Sequenz (“D4Z4” genannt). Normal sind 10 bis 100 D4Z4-Wiederholungen.
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Zur Verwirrung trug bei, dass die Deletion allein noch keine Muskeldystrophie auslöst. Silvere van der Maarel von der Universität Leiden in den Niederlanden entdeckte 2002, dass noch eine zweite Variante auf dem Chromosom 4 hinzukommen muss.
Jetzt haben die Forscher entdeckt, dass diese Variante ein sogenanntes Polyadenylation-Signal kodiert. Es fügt der Boten-RNA einen poly(A)-Abschnitt hinzu. Dieser stabilisiert die Boten-RNA eines Gens, das kürzlich auf den repetitiven Abschnitten entdeckt wurde. Die Vermutung, dass sich hier keine Gene befinden, war also ein Irrtum.
Auf jeder D4Z4-Einheit ist das sogenannte DUX4-Gen vorhanden. Es gehört zu den Fossilien im menschlichen Genom, da es normalerweise nicht mehr korrekt abgelesen wird. Durch die Polyadenylation wird es wieder zu einem funktionellen Gen.
Damit wird gewissermaßen ein Geist aus der evolutionären Vergangenheit reaktiviert, der für die Behinderungen der FSHD verantwortlich zu sein scheint. Das DUX4-Gen ist ein Transkriptionsfaktor. Als solcher steuert er die Ablesung anderer Gene. Was genau passiert, ist unklar. Das Ergebnis ist auf Dauer jedoch für die Muskelzellen tödlich.
Zu klären bleibt noch, warum die Erkrankung nur auftritt, wenn weniger als zehn repetitive Einheiten vorhanden sind. Normalerweise würde man erwarten, dass die Toxizität mit der Zahl der Genkopien zunimmt. DUX4 ist schließlich auf jeder repetitiven Einheit vorhanden.
Van der Maarel vermutet, dass mit bei einer größeren Anzahl der repetitiven Einheiten die Struktur an der Spitze der Chromosomen sich in einer Weise verändert, die das Ablesen der DUX-4-Gene insgesamt verhindert.
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