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Ende Juni hatte Graham seine Einschätzung im US-amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2010; 304: 411-418) durch eine retrospektive Auswertung von Daten zu 227.571 Medicare-Begünstigten untermauert. Die Verschreibung von Rosiglitazon war im Vergleich zu Pioglitazon mit einem signifikant erhöhten Risiko von Schlaganfällen (Hazard Ratio HR 1,27), Herzinsuffizienzen (HR 1,25), Todesfällen (HR 1,14) assoziiert.
Der Composite aus Herzinfarkt, Schlaganfall, Herzinsuffizienz oder Tod war sogar um 68 Prozent erhöht (HR 1,68; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,27-2,08). Graham errechnete eine Number Needed to Harm von 60 älteren Patienten, auf die ein geschädigter kam, wenn die Patienten über ein Jahr mit Rosiglitazon statt mit Pioglitazon behandelt wurden.
Am gleichen Tag hatte Nissen in den Archives of Internal Medicine (2010; 170: 1191-1201) eine Aktualisierung seiner Meta-Analyse vorgestellt. Danach war das Herzinfarktrisiko auch unter Einbeziehung der Record-Studie signifikant erhöht (Odds Ratio OR 1,28; 1,02-1,63). Nach Ausschluss der Record-Studie wurde die Assoziation noch deutlicher (OR 1,39; 1,02-1,89). Die kardiovaskuläre Sterblichkeit war in beiden Analysen nur tendenziell erhöht.
Die beiden Publikationen von Graham und Nissen haben bei der EMA endgültig zu einer negativen Bewertung der Nutzen-Risiko-Relation von Rosiglitazon geführt. Die Behörde teilte mit, dass sie der EU-Kommission die Rücknahme der Zulassung empfiehlt.
Bis dahin bleiben Avandia®, Avandamet® und Avaglim® erhältlich. Die Patienten werden aber schon jetzt gebeten, sich mit ihren Ärzten in Verbindung zu setzen, um einen Ersatz zu finden, was angesichts der Vielfalt oraler Antidiabetika in der Regel nicht unmöglich sein dürfte.
Die FDA verbietet Rosiglitazon nicht, verfügte aber eine “risk evaluation and mitigation strategy” (REMS). US-Ärzte dürfen eine Therapie mit Rosiglitazon künftig nur noch beginnen, wenn der Blutzucker mit anderen Medikamenten nicht ausreichend gesenkt werden kann. Patienten, die bereits mit Rosiglitazon behandelt werden, dürfen die Behandlung fortsetzen, wenn sie dies wünschen.
Die Ärzte müssen sie aber im Rahmen des REMS ausführlich auf die möglichen Risiken hinweisen und dies auch dokumentieren. Die FDA vermutet, dass allein dies zu einem deutlichen Rückgang der Verordnungen führen wird.
Die FDA verpflichtete GlaxoSmithKline, eine unabhängige Überprüfung der Record-Studie zuzulassen. Während der Auswertung der Daten war die FDA auf Ungereimtheiten in der Klassifikation von kardiovaskulären Ereignissen gestoßen, die möglicherweise erklären, warum in der Studie unter Rosiglitazon seltener Komplikationen registriert wurden als in anderen Studien.
Außerdem beendete die FDA endgültig die Postmarketing-Studie TIDE, die Rosiglitazon und Pioglitazon verglich. Die Rekrutierung von Teilnehmern war bereits im Juli 2010 gestoppt worden. Die Fortführung der Studie sei ethisch nicht mehr vertretbar, da ein Vorteil von Rosiglitazon gegenüber Pioglitazon nicht mehr zu erwarten sei, begründete die FDA diesen Schritt.
Damit gibt es für GlaxoSmithKline keine Möglichkeit mehr, die kardiovaskuläre Sicherheit von Rosiglitazon zu belegen. Dass das Medikament tatsächlich Herzinfarkte auslösen kann, ist auch aus Sicht der FDA keinesfalls belegt. Es gebe nur keine verlässlichen Beweise, um die Bedenken zu zerstreuen.
Nissen ist dagegen von der Gefahr überzeugt. Seiner Ansicht nach ist Avandia einer der schlimmsten Arzneimitteltragödien der Gegenwart. Zwischen 1999 und 2009 sollen einer Studie zufolge insgesamt 47.000 Menschen durch das Medikament unnötigerweise einen Herzinfarkt, Schlaganfall, eine Herzinsuffizienz oder den Tod erlitten haben.
Tatsächlich wurde in den vergangenen Jahren immer wieder gefragt, wieso gravierende Sicherheitsbedenken erst Jahre nach der Einführung eines Medikaments entdeckt wurden. In den USA wurde der Wirkstoff 1999, in Europa im Jahr danach zugelassen.
Im Jahr 2006 setzte GlaxoSmithKline weltweit noch 3,1 Milliarden US-Dollar damit um. Selbst 2009 wurde es noch für 1,2 Milliarden US-Dollar verkauft. Ein Grund für die späten Bedenken dürfte darin liegen, dass Hersteller für die Zulassung eines oralen Antidiabetikums bis vor kurzem nur nachweisen mussten, dass dieses den Blutzucker (oder langfristig den HbA1c-Wert) senkt.
Dass diese Senkung mit negativen Auswirkungen auf kardiovaskuläre Risikoparameter (bei Rosiglitazon ein Anstieg des Körpergewichts und der Lipidparameter) erkauft wurde, spielte keine Rolle. Erst vor zwei Jahren hat die FDA die Leitlinien dahingegen geändert, dass jetzt auch Studien zu den langfristigen kardiovaskulären Auswirkungen notwendig werden.
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