Osteoporose-Medikament könnte bei Brustkrebs wirken
Donnerstag, 30. September 2010
Seattle/Washington/Wien – Zwei Forschergruppen haben eine Erklärung für den Anstieg des Brustkrebsrisikos unter der früheren Hormonersatztherapie gefunden. Ein zur Behandlung der Osteoporose kürzlich zugelassenes Medikament könnte auch beim Mammakarzinom wirksam sein.
Die Women’s Health Initiative (WHI) hatte 2002 gezeigt, dass das Brustkrebsrisiko nach 5 Jahren Hormontherapie um 25 Prozent ansteigt. Dies war allerdings nur bei jenen Frauen der Fall, die eine Kombination von Östrogenen und Gestagenen eingenommen hatten.
Die Monotherapie mit Östrogenen war in dieser Hinsicht unbedenklich. Wegen des Endometriumkrebsrisikos ist sie nur nach Hysterektomie sicher. Aufgrund eines erhöhten Schlaganfallrisikos wird sie heute ebenfalls abgelehnt.
Warum Gestagene das Brustkrebsrisiko ansteigen lassen, war zunächst unklar. Mittlerweile spricht einiges dafür, dass ein zunächst im Knochen entdecktes Protein eine Schlüsselrolle einnimmt: Der „Receptor Activator of NF-kappaB Ligand“ (RANKL) wird von Osteoblasten freigesetzt.
Er stimuliert den Abbau von Knochenmasse durch die Osteoklasten. Ein monoklonaler Antikörper, der RANKL bindet und damit neutralisiert, ist seit Juli 2010 als Prolia® (Wirkstoff: Denosumab) zur Behandlung der Osteoporose zugelassen.
Im Jahr 2000 entdeckte ein Team um den österreichischen Forscher Josef Penninger, damals noch an der Universität Toronto tätig, dass RANKL auch in der Entwicklung der Milchdrüse von Bedeutung ist. Mäuse, denen RANKL fehlt, entwickeln während der Schwangerschaft keine funktionierende Milchdrüse (Cell 2000; 103: 41-50). Offenbar wurde die Wirkung der Schwangerschaftshormone (Progesteron), die dies normalerweise bewerkstelligen, verhindert.
Die genauen Zusammenhänge konnte Penninger, inzwischen Leiter am Institut für Molekulare Biotechnologie (IMBA) der Österreichischen Akademie der Wissenschaften jetzt klären. Die Forschungsergebnisse zeigen, dass RANKL auch von den Epithelien der Brustdrüse gebildet wird und dass deren Produktion durch Gestagene gesteigert wird, unter anderem auch durch das synthetische Sexualhormon MPA (Medroxyprogesteronacetat), das in Hormonpräparaten enthalten ist. In den in Nature (2010; doi: 10.1038/nature09387) vorgestellten Experimenten stimulierte RANKL die Teilung der Epithelien.
Dies ist in der Schwangerschaft erwünscht, weil es die Brustdrüse auf ihre Aufgabe zur Laktation vorbereitet. Im Fall eines Mammakarzinoms kann der gleiche Mechanismus jedoch das Wachstum des Tumors beschleunigen. Versuchstieren, denen Penninger das RANKL-Gen entfernen ließ, erkrankten deutlich seltener an Brustkrebs.
Daraus ergeben sich möglicherweise neue Ansätze für die Krebstherapie, die den Prolia®-Hersteller Amgen bereits zu ersten Studien veranlassten. Ebenfalls in Nature (2010; doi: 10.1038/nature09495) berichtet das Team um William Dougall der Amgen-Forschungsabteilung in Seattle über erste Experimente an Mäusen: Denosumab konnte ein durch Karzinogene induziertes und durch Gestagene stimuliertes Krebswachstum deutlich abschwächen.
Der nächste Schritt wären klinische Studien bei Brustkrebspatientinnen, die aber nach den Recherchen von Nature derzeit nicht geplant sind. Denosumab wurde und wird aber in klinischen Studien an Brustkrebspatientinnen mit Knochenmetastasen untersucht. Das Medikament soll hier die Folgen der RANKL-mediierten Osteolyse (Frakturen, Spinalsyndrom, Hyperkalzämie) verhindern.
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