Boston – Der Aromatase-Inhibitor Exemestan kann bei postmenopausalen Frauen einem Brustkrebs vorbeugen. In einer randomisierten Studie aus Nordamerika, die auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology in Chicago vorgestellt und im New England Journal of Medicine (NEJM 2011; doi: 10.1056/NEJMoa1103507) publiziert wurde, sank die Inzidenz in einer Gruppe von Frauen mit erhöhtem Risiko um zwei Drittel. Die absolute Risikominderung für die einzelne Frau ist jedoch gering.
Eine krebspräventive Wirkung von Exemestan war erwartet worden. Der Aromatase-Inhibitor vermindert bekanntlich die Bildung von Östrogenen, die das Brustkrebswachstum nach der Menopause fördern.
Eine antiöstrogene Wirkung haben schließlich auch die selektiven Östrogenrezeptormodulatoren Tamoxifen und Raloxifen. Für beide ist eine brustkrebspräventive Wirkung belegt. Tamoxifen hatte im „P1-Trial“ die Zahl der invasiven Brustkrebserkrankungen bei postmenopausalen Frauen um 49 Prozent gesenkt.
Für Raloxifen wurde in anderen Studien eine Reduktion um 38 Prozent nachgewiesen. Beide Wirkstoffe sind in den USA offiziell zur primären Brustkrebsprävention bei postmenopausalen Frauen zugelassen. Dass sie nur selten angewendet werden, liegt zum einen an den Nebenwirkungen, die bei einer Primärprävention immer alle Teilnehmer treffen können, und zu denen bei den Tamoxifen auch eine erhöhte Rate von Endometriumkarzinomem und venösen Thromboembolien gehören.
Bezeichnenderweise ist eine Reduktion der Sterblichkeit durch die Therapie mit Tamoxifen und Raloxifen nicht belegt – was aber auch an den insgesamt guten Therapieergebnissen beim Mammakarzinom liegen könnte. Zum anderen steht der hohen Reduktion des relativen Risikos nur eine minimale Senkung des absoluten Risikos gegenüber.
Es bleibt deshalb abzuwarten, ob der MAP.3-Trial zur chemopräventiven Wirkung von Exemestan einen größeren Einfluss auf die Therapieempfehlungen haben wird als die Studien zu Tamoxifen und Raloxifen.
An der MAP.3-Studie hatten zwischen 2004 und 2010 insgesamt 4.560 postmenopausale Frauen teilgenommen, bei denen einer der folgenden drei Risikofaktoren vorlag: Alter über 60 Jahre, ein Gail-Risiko-Score von mehr als 1,66 Prozent oder der Befund einer intraepithelialen Neoplasie in einer früheren Biopsie.
Die Frauen nahmen über 5 Jahre täglich eine Tablette ein, die entweder 25 mg Exemestan oder ein Placebo enthielt. Ursprünglich sollte die Studie noch die chemopräventive Wirkung von Celecoxib untersuchen. Dieser Teil der Studie wurde jedoch nach kurzer Zeit abgebrochen, nachdem es in einer anderen Studie zur Darmkrebsprävention unter der Therapie mit dem Cox-2-Inhibitor zu einem Anstieg der kardiovaskulären Ereignisse gekommen war (NEJM 2005; 352: 1071-80).
Die chemopräventive Wirkung von Exemestan sollte die Erwartungen übertreffen. Wie die Gruppe um Paul Goss vom Massachusetts General Hospital Cancer Center in Boston berichtet, kam es im Exemestan-Arm nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 35 Monaten nur zu 11 Neuerkrankungen am Mammakarzinom gegenüber 32 im Placebo-Arm.
Das ergibt eine relative Reduktion der jährlichen Brustkrebsinzidenz um 65 Prozent (Hazard Ratio 0,35; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,18-0,70). Die Zahl der lymphknoten-positiven Tumoren wurde ebenfalls um zwei Drittel gesenkt.
Bei insgesamt 12 Erkrankungsfällen war die Risikominderung in diesem Endpunkt aber nicht signifikant, wie auch ein Einfluss auf die Sterblichkeit nach so kurzer Zeit nicht zu erwarten war. Da die Verblindung der Studie inzwischen aufgebrochen wurde, werden möglicherweise auch zukünftige Analysen keine sicheren Aussagen zu diesem Punkt ermöglichen.
Die gute Verträglichkeit von Exemestan ist ein Argument für den chemopräventiven Einsatz. Einzig Hitzewallungen (40 Prozent versus 32 Prozent) und eine Arthritis (6,5 vs. 4,0 Prozent) traten signifikant häufiger auf als im Placebo-Arm. Auch hinsichtlich der kardiovaskulären Ereignisse, der Knochenbrüche (Aromatase-Inhibitoren können die Knochendichte senken) und Malignomen gab es keine Unterschiede.
Wenn sich dennoch nur wenige Frauen für eine Chemoprävention entscheiden sollten, dürfte dies vor allem an den geringer Reduktion des absoluten Risikos liegen: 32 Krebserkrankungen auf 2.275 Teilnehmerinnen im Placebo-Arm bedeuten eine Inzidenz von 1,4 Prozent. 11 Krebserkrankungen auf 2285 Teilnehmerinnen im Exemestan-Arm bedeuten eine Inzidenz von knapp 0,5 Placebo.
Der Unterschied ist gering und Gros errechnet eine Number Needed to Treat von 94 Frauen, die Exemestan einnehmen müssten, um in 3 Jahren eine Brustkrebserkrankung zu verhindern. Nach 5 Jahren verbessert sich die Number Needed to Treat zwar auf 26.
Dennoch dürfte der geringe persönliche Nutzen eine hohe Motivation bei den betroffenen Frauen voraussetzen, zumal nicht sicher ist, dass auch nur einer Frau dadurch das Leben gerettet wird. Viele Frauen mit einem erhöhten Risiko dürften sich angesichts der guten Therapieergebnisse des Frühkarzinoms einem Screening den Vorzug geben.
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