Kardiale Risiken der COPD-Therapie mit Respimat-Inhalator

Mittwoch, 15. Juni 2011

Baltimore – Der Respimat®-Inhalator soll „ungeschickten“ Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) die Applikation von Tiotropium erleichtern. In einer Meta-Analyse im Britischen Ärzteblatt (BMJ 2011; 342: d3215) war die Anwendung jetzt mit einem um 52 Prozent erhöhten Sterberisiko verbunden. Die Studie mahnt zur Vorsicht bei kardialen Patienten, da das Risiko von Herzrhythmusstörungen infolge der verbesserten Wirkstofffreisetzung erhöht sein könnte.

Der Wirkstoff Tiotropiumbromid wurde 2002 als Spiriva® eingeführt. Es handelt sich um einen langwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten („Anticholinergikum“), der die Atemwege erweitert. Diese Bronchodilatation verbessert die Lungenfunktion (Anstieg des FEV1) und lindert die Atembeschwerden bei der COPD, wie der Hersteller damals in den Zulassungsstudien nachweisen konnte. Langfristig wird die Rate von Exazerbationen der COPD vermindert.

Tiotropium erwies sich in den Studien als sicher, trotz der prinzipiellen Risiken eines Anticholinergikums. Diese Wirkstoffklasse erhöht das Risiko von Herzrhythmusstörungen. Die Gefahr scheint relativ gering zu sein, solange Tiotropium mit dem Dosiergerät HandiHaler® appliziert wird, das dem Produkt Spiriva beiliegt.

zum Thema zur Studie Pressemitteilung der Johns Hopkins Medical Institutions FDA-Sicherheitsprüfung zur Handihaler®-Applikation FDA-Dokumente aus 2009 Laufende Studie Herstellerinformationen zum Respimat® Hersteller

Viele Patienten haben jedoch Probleme mit dem HandiHaler, bei dem die Patienten die Sprühwolke durch aktives Einatmen durch das Gerät erzeugen müssen. Der Hersteller führte deshalb 2007 den sogenannen Soft-Inhaler Respimat ein. Bei diesem Doppelstrahl-Impaktionsinhalatoren wird die Sprühwolke durch einen Überdruck im Gerät erzeugt, der vor der Anwendung durch eine Drehbewegung am Unterteil des Gerätes aufgebaut wird.

Dies erleichtert nicht nur das Einatmen des Aerosols, es kommt auch nachweislich zu höheren Wirkstoffkonzentrationen nicht nur in den Atemwegen, wo dies erwünscht ist, sondern auch im Blut. Eine pharmakokinetische Studie hatte kürzlich belegt, dass Respimat Spiriva trotz niedrigerer Tiotropiumdosis höhere Serumspiegel verursacht (Respir Med 2009; 103: 22-9).

Bedenken hinsichtlich der Sicherheit von Respimat Spiriva wurden auch am 19. November 2009 auf einer Gutachtertagung der amerikanischen Arzneibehörde FDA geäußert. Die Tagung beschäftigte sich zwar in erster Linie mit der Sicherheit der HandiHaler-Anwendung.

Auch hier gab es Zweifel, die allerdings durch die UPLIFT-Studie zerstreut wurden. Die FDA legte damals aber auch Daten zur Anwendung von Respimat Spiriva vor, die ein „numerisches Ungleichgewicht in der Sterblichkeit zugunsten von Placebo“ zeigten, das allerdings in den meisten Auswertungen das Signifikanzniveau verfehlte.

Dennoch sahen sich Sonal Sing von der Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore und Mitarbeiter zu einer Meta-Analyse veranlasst. Sie umfasst insgesamt 5 randomisierte kontrollierte Studien mit mehr als 6.500 Teilnehmern.

Ergebnis: Die Therapie mit Tiotropium über einen Soft-Inhaler war mit einem signifikant erhöhten Anstieg der Mortalität assoziiert: 90 Todesfälle auf 3.686 Patienten unter Tiotropium standen 47 Todesfälle auf 2.686 Patienten im Placebo-Arm gegenüber. Sing errechnet ein relatives Risiko von 1,52, das bei einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 1,06 bis 2,16 und einem P-Wert von 0,02 signifikant ausfiel.

Der Effekt fiel bei der höheren Dosierung von 10 µg mit einem relativen Risiko von 2,15 (1,03-4,51) stärker aus als unter der niedrigeren Dosierung von 5 µg (relatives Risiko 1,46; 1,01-2,10). Diese Dosis-Wirkungsbeziehung unterstreicht die Kausalität. Sing gibt die Number Needed to Treat auf einen zusätzlichen Todesfall unter der Therapie mit der niedrigeren Dosierung über 1 Jahr mit 124 an.

Sing und Mitarbeiter halten die Ergebnisse für robust. Möglicherweise, so eine nahe liegende Vermutung, ist die Dosis von Tiotropium für den Respimat-Inhaler zu hoch gewählt. In einer laufenden Vergleichsdosis zu den beiden Inhalatoren wählte der Hersteller eine Dosis von 2,5µg für den Respimat-Inhaler und 5 µg und 18 µg für den Handihaler.

Diese Mega-Studie an 17.000 COPD-Patienten aus 1.203 Zentren wird im Dezember 2013 abgeschlossen sein. Die Ergebnisse werden vermutlich über die Zulassung in den USA entscheiden, wo die Anwendung mit dem Respimat-Inhalator im Gegensatz zu 55 anderen Ländern, darunter Deutschland, derzeit nicht eingeführt ist.

Die kardialen Risiken von Spiriva Respimat sind indes nicht neu. Die deutsche Fachinformation erwähnt ebenfalls eine „numerische Zunahme der Gesamtmortalität“ bei mit Spiriva Respimat behandelten Patienten. Nach den Daten des Herstellers fällt der Anstieg der Inzidenzrate gegenüber Placebo von 1,98 auf 2,64 Fälle pro 100 Patientenjahre jedoch nicht signifikant aus: Rate Ratio 1,33 (0,93-1,92).

Der Hersteller führt die Zunahme der Mortalität auf die Anwendung bei Patienten mit bekannten Herzrhythmusstörungen zurück, die deshalb vermieden werden sollte. Auch in Neuseeland und Großbritannien wird in den Fachinformationen auf das kardiale Risiko hingewiesen.

Ob die Studie darüber hinaus die Anwendung von langwirksamen Anticholinergika bei der COPD infrage stellt, wie Singh vermutet, bleibt abzuwarten. Die Arzneimittelagenturen haben sich nicht unmittelbar geäußert. Auch eine Stellungnahme des Herstellers lag zum Berichtszeitpunkt nicht vor. © rme/aerzteblatt.de