London – Der Abbruch einer klinischen Studie veranlasst die europäische Arzneimittelagentur EMA, ihre Sicherheitsprüfung zum Antiarrhythmikum Multaq® (Wirkstoff: Dronedaron) auszuweiten. Neben der Frage einer Hepatotoxizität geht es jetzt auch um ein möglicherweise erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei der Off-Label-Anwendung zur Behandlung eines anhaltenden Vorhofflimmerns.
Dronedaron ist eine Weiterentwicklung des Antiarrhythmikums Amiodaron. Die Entfernung zweier Jodatome sollte das Risiko von Nebenwirkungen an der Schilddrüse senken. Die Hinzufügung einer Methan-Sulfonylgruppe verkürzte die Halbwertzeit, was die Gefahr eine Akkumulation des Wirkstoffs mindern soll.
Der erfolgreiche Abschluss der ATHENA-Studie, in der Dronedaron den Endpunkt Hospitalisierung oder Tod bei Patienten mit Vorhofflimmern senkte, führte zunächst in den USA und dann in Europa zur Zulassung. In Deutschland wurde Multaq Anfang 2010 eingeführt.
Die Indikation ist ein nicht anhaltendes Vorhofflimmern (aktuell oder in der Vorgeschichte). Dronedaron soll hier das Wiederauftreten von Vorhofflimmern verhindern oder die ventrikuläre Herzfrequenz senken.
In der PALLAS-Studie ließ der Hersteller prüfen, ob es auch bei Patienten mit anhaltendem Vorhofflimmern unter Dronedaron zu einer Reduktion des Risikos für Herz-Kreislauf-bedingte Komplikationen kommt.
Diese im Juli letzten Jahres begonnene Phase IIIb-Studie, an der mehr als 10.000 Patienten teilnehmen sollten, wurde in der vergangenen Woche nach Einschluss von 3.149 Patienten gestoppt, weil es zu einem Anstieg der kardiovaskulären Ereignisse gekommen war.
Detaillierte Ergebnisse wurden nicht mitgeteilt. Die Entscheidung zum Abbruch der Studie stehe aber nicht im Zusammenhang mit hepatischen Nebenwirkungen, heißt es in der Pressemitteilung des Herstellers.
Dies bezieht sich auf Warnungen der europäischen Arzneimittelagentur EMA und der US-amerikanischen FDA vom Januar dieses Jahres. Den Zulassungsbehörden waren mehrere Fälle von Leberschäden gemeldet worden, darunter zwei Patientinnen, die wegen eines akuten Leberversagens eine Lebertransplantation benötigten.
Die EMA hatte im Januar den Ärzten dringend empfohlen, vor dem Beginn der Therapie einen Leberfunktionstest durchzuführen und diesen unter der Therapie regelmäßig zu wiederholen. Jeder Anstieg der Alanin-Aminotransferase (auf mehr als das Dreifache des oberen Limits) sollte zum Abbruch der Behandlung führen. Patienten werden gebeten, bei verdächtigen Symptomen (anhaltende Bauchschmerzen, Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Abgeschlagenheit, Juckreiz, dunkler Urin, Gelbsucht) sofort ihren Arzt aufzusuchen.
Die EMA hatte im Januar eine Sicherheitsprüfung eingeleitet, die sie jetzt um die Frage der kardiovaskulären Sicherheit erweitert hat. Eine Einschränkung der Anwendung wurde vorerst nicht ausgesprochen, da die Einschlusskriterien der PALLAS-Studie sich nicht mit den zugelassenen Indikationen decken. Die französische Arzneimittelagentur AFSSAPS hatte bereits in der vergangenen Woche vor einer Off-Label-Anwendung nach den Kriterien der PALLAS-Studie gewarnt.
Wie schmal der Grat einer sicheren Anwendung von Dronedaron ist, hatte sich bereits früher in der ANDROMEDA Studie gezeigt (NEJM 2008; 358: 2678-2687). Dort waren Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz oder schweren linksventrikulären Funktionsstörungen mit Dronedaron oder Placebo behandelt worden.
Die Studie musste vorzeitig abgebrochen werden, weil es statt der erhöhten günstigen Auswirkungen auf die kardiale Funktion unter Dromedaron zu einem deutlichen Anstieg der Mortalität gekommen war. Dronedaron ist deshalb bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz kontraindiziert.
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