Dapagliflozin: Sicherheitsbedenken zu neuartigem Antidiabetikum
Montag, 18. Juli 2011
Rockville – Gutachter der US-Arzneibehörde FDA sollen in dieser Woche ihr Votum zu einem neuartigen oralen Antidiabetikum abgeben. Dapagliflozin senkt den Blutzucker, indem es die Glukose-Reabsorption in den Nierentubuli hemmt. Das Ergebnis ist eine „gutartige“ Glukosurie.
Im Vorfeld der Tagung wurden jedoch Sicherheitsbedenken bekannt. In den klinischen Studien kam es neben dem erwarteten Anstieg der Harninfektionen auch zu Leberschäden. Auch in Krebsrisiko ist in der Diskussion.
Vorbild für die Wirkung von Dapagliflozin und eine Reihe weiterer vergleichbarer Wirkstoffe ist eine seltene genetische Erkrankung: die renale Glukosurie. Bei diesen Patienten liegt die Glukoseschwelle der Niere deutlich unter dem Normalwert von 180 mg/dl.
Die Ursache ist ein Gendefekt im Natrium/Glukose Cotransporter 2 (SGLT 2). Er ist für die Re-Absorption von Glukose in den Nierentubuli zuständig. Glukose passiert zu 100 Prozent den Filter der Nierenkörperchen. Ohne SGLT 2 käme es zu einem ständigen Glukose- und damit Energieverlust.
Dies hat bei Patienten mit einer renalen Glukosurie solange keine Folge, wie über die Nahrung ausreichend für „Nachschub“ gesorgt wird. Da die meisten Menschen mit defekten SGLT-2-Genen gesund sind, lag es nahe, die Erkrankung durch einen Wirkstoff zu simulieren.
Genau dies machen die SGLT2-Inhibitoren. Eine Reihe derartiger Substanzen befindet sich derzeit in der klinischen Entwicklung. Neben Dapagliflozin von Bristol-Myers Squibb und AstraZeneca gehören dazu auch Canagliflozin von Mitsubishi Tanabe und Johnson & Johnson sowie sechs weitere Wirkstoffe.
Alle Aufmerksamkeit der Diabetes-Experten ist derzeit auf Dapagliflozin gerichtet, da das klinische Entwicklungsprogramm für diesen Wirkstoff abgeschlossen wurde. Der Hersteller hat die Zulassung beantragt.
In einer Reihe von Studien wurde Dapagliflozin als Monotherapie oder als Add-On zu einer bestehenden Therapie mit oralen Antidiabetika oder Insulin untersucht. Nach den Daten der FDA erzielte Dapagliflozin in den meisten Studien eine beachtliche Wirkung.
Der HbA
1c-Wert wurde um 0,5 Prozentpunkte oder mehr gesenkt (s.a. Figure 2 in den FDA-Unterlagen). Nur bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung – eine allerdings häufige Spätkomplikation des Typ-2-Diabetes mellitus – enttäuschte Dapagliflozin.
Dennoch würden die meisten Diabetologen die Einführung begrüßen. Interessant für die Anwendung bei den zumeist übergewichtigen Typ-2-Diabetikern ist auch die Reduktion des Körpergewichts – in den Studien um etwa 2 Kilogramm, die mit Dapagliflozin erzielt wird.
Sie kommt zustande, weil mit der Glukose auch Energieträger verloren gehen. Die Diabetiker müssten sich in der Diät weniger zurückhalten, was viele wohl begrüßen würden. Bei anderen Antidiabetika kommt es dagegen häufig zu einer Gewichtszunahme. Auch der Blutdruck kann unter der Therapie leicht sinken, was bei den oft hypertonen Diabetikern ebenfalls erwünscht ist.
Anders als Rosiglitazon gibt es keine negativen Auswirkungen auf das Herzkreislaufsystem, wozu im Schatten der Avandia®-Erfahrungen ausführliche Untersuchungen gefordert werden. Dapagliflozin passierte die diesbezüglichen „Stresstests“.
Die Sicherheitsbedenken richteten sich anfangs auf eine Folge der Glukosurie. Die Glukose im Harn begünstigt bakterielle Infektionen in den Harnwegen, die denn auch unter Dapagliflozin häufiger beobachtet wurden (1,6 vs. 0,5 Prozent laut Tabelle 22). Bei Frauen kam es zudem häufiger zu genitalen Infektionen (7,0 vs. 2,1 Prozent laut Tabelle 16), was auf die Dauer zu Problemen führen könnte.
Das Infektionsrisiko würde die Zulassung von Dapagliflozin sicherlich nicht gefährden. Bei der Auswertung der Daten wurden dann jedoch zwei relevante „Sicherheitssignale“ (FDA) identifiziert. Bei einem Patienten kam es zu einem Anstieg der Transaminasen und des Bilirubins. Die Kriterien nach „Hy’s Law“ für eine potentielle schwere Leberschädigung waren erfüllt, so dass es wohl Auflagen zur Leberfunktionstests geben wird.
Noch schwerer wiegen möglicherweise die Bedenken hinsichtlich eines möglichen Krebsrisikos. Im Verumarm erkrankten sieben männliche Patienten an Blasenkrebs (keine Erkrankung in den Vergleichsgruppen), bei neun weiblichen Patienten wurde während der Therapie mit Dapagliflozin ein Mammakarzinom diagnostiziert (eine Erkrankung in den Vergleichsgruppen).
Die Gesamtrate aller Krebserkrankungen war allerdings nicht erhöht. Da die meisten Erkrankungen relativ früh nach Beginn der Therapie entdeckt wurden, bezweifelt der Hersteller, dass der Wirkstoff für das Krebswachstum verantwortlich ist.
Andererseits handelt es sich bei den Krebserkrankungen um einen “Zufallsbefund”. Es wurde in den Studien nicht nach einer Häufung von Krebserkrankungen gesucht, so dass nicht auszuschließen ist, dass einige Tumoren unentdeckt blieben, falls das Krebsrisiko wirklich erhöht ist.
Es bleibt abzuwarten, zu welchem Votum die Gutachter am 19. Juli kommen werden. Die FDA wird dem Vernehmen nach Ende Oktober über die Zulassung entscheiden. Die meisten Experten erwarten ein positives Votum – und einige Sicherheitsauflagen der FDA.
© rme/aerzteblatt.de
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