Tuberkulose: Wie Pyrazinamid die Therapie verkürzt
Montag, 15. August 2011
Baltimore – Das Tuberkulostatikum Pyrazinamid gehört zu den ungewöhnlichsten Medikamenten. Auch sein Wirkungsmechanismus, den Forscher aus den USA und China in Science (2011; doi: 10.1126/science.1208813) vorstellen, unterscheidet sich von allen bisher bekannten antibakteriellen Wirkstoffen.
Seit mehr als einem halben Jahrhundert ist Pyrazinamid ein unersetzlicher Bestandteil der Tuberkulosetherapie. Der Wirkstoff hat die Behandlungsdauer von vormals 9 bis 12 auf wenige Monate verkürzt. Dabei wirkt Pyrazinamid spezifisch auf Mycobacterium tuberculosis.
Selbst enge Verwandte des Tuberkulose-Erregers wie M. bovis (Rindertuberkulose) oder M. leprae (Lepra) sind unempfindlich gegen Pyrazinamid. Und M. tuberculosis wird nur unter besonderen Bedingungen angegriffen, nämlich in der Ruhephase des Erregers in einem sauren Milieu – weshalb Pyrazinamid in Kombination mit Rifampin die bevorzugte Therapie der latenten Tuberkulose ist.
Vor 15 Jahren hatte Ying Zhang von der Bloomberg School of Public Health in Baltimore herausgefunden, dass Pyrazinamid ein Prodrug ist. Es wird im Bakterium durch das Enzym Amidase in seine aktive Form Pyrazincarbonsäure (POA) umgewandelt. Jetzt können die Forscher in einer Reihe von Experimenten zeigen, wo Pyrazinamid den Erreger angreift: Seine aktive Form POA bindet an das ribosomale Protein S1 (RpsA).
RpsA ist ein lebenswichtiger Bestandteil der Trans-Translation. Es handelt sich um eine zelleigenen Kontrolle der Translation, der Proteinproduktion an den Ribosomen. Vor allem unter Stressbedingungen sind hier Fehler möglich.
Es werden funktionslose Proteine gebildet, die teilweise die Ribosomen blockieren und deshalb beseitigt werden müssen. Dies ist die Aufgabe von RpsA, das die fehlerhaften Proteine mit einem kurzen „Etikett“ versieht und damit zur Vernichtung durch zelleigene Proteasen freigibt.
Allerdings ist Pyrazinamid anfällig für Resistenzen. Die Entschlüsselung des Wirkungsmechanismus ist deshalb mit der Hoffnung verbunden, nach mehr als einem halben Jahrhundert neue Wirkstoffe zu finden, die Pyrazinamid bei einer Resistenz ersetzen können.
© rme/aerzteblatt.de
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