Washington – Die Therapie mit Bisphosphonaten wurde in den letzten Jahren mit Osteonekrosen des Kiefers, atypischen Femurfrakturen und Ösophaguskarzinomen in Verbindung gebracht. Alle drei Risiken sind nach Ansicht der US-Arzneibehörde FDA in der Hauptindikation, der Prävention von osteoporotischen Frakturen, allenfalls von untergeordneter Bedeutung.
Die FDA konnte auf einer Tagung die externen Gutachter überzeugen. Diese sprachen sich allerdings mit 17 gegen 6 Stimmen für klarere Regeln zur Dauer der Therapie aus. Zur Diskussion stehen auch Therapiepausen („drug holiday“).
Die FDA hatte für die Gutachtertagung die Datenlage zur Sicherheit und Wirksamkeit von Bisphosphonaten in einem 45-seitigen Positionspapier zusammengefasst. Als erster Vertreter der Wirkstoffklasse war 1995 Alendronat eingeführt worden.
Später folgten Risedronat, Zoledronat und Ibandronat (und in Deutschland noch eine Reihe weiterer Wirkstoffe). Die klinischen Studien haben eine Zunahme der Knochenmineraldichte und einen Rückgang von Frakturen gezeigt, die die Popularität der Wirkstoffe gefördert haben.
Inzwischen werden in den USA etwa 5 Millionen Menschen – die meisten davon Frauen nach der Menopause – mit Bisphosphonaten behandelt. Der Anteil an der Bevölkerung liegt bei Frauen über 55 Jahren bei mehr als 10 Prozent.
Der kurzfristige Nutzen der Bisphosphonate steht außer Zweifel. Die FDA sieht sogar einen Zusammenhang mit dem Rückgang der Hüftfrakturen bei postmenopausalen Frauen von 600 auf 400 pro 100.000 pro Jahr während einer Dekade, der vor dem Hintergrund einer gestiegenen Zahl älterer Menschen erfolgte.
In den letzten Jahren gab es aber Hinweise auf mögliche Langzeitkomplikationen von Bisphosphonaten. Es begann mit Berichten über Patienten, die nach einer Therapie mit Zoledronat an einer Osteonekrose des Kiefers (ONK) erkrankten, wie sie bisher nur als Folge einer Strahlentherapie beobachtet wurde. Die Patienten litten zwar meistens an Krebs, hatten aber keine Bestrahlungen erhalten. Im 2004 verfügte die FDA einen Warnhinweis für Zoledronat, der später auch auf die oralen Bisphosphonate ausgeweitet wurde.
Bei Krebspatienten, die zur Behandlung von Knochenläsionen intravenös mit Bisphosphonaten behandelt werden, ist eine ONK keinesfalls selten. Die FDA gibt die Inzidenz mit 1 bis 5 Prozent an. Bei Nicht-Krebspatienten, die mit oralen Bisphosphonaten behandelt werden, ist das Risiko jedoch wesentlich geringer.
Auf der Basis einer Umfrage unter 14.000 US-Versicherten, die nach möglichen zahnmedizinischen Symptomen befragt und im Fall einer positiven Antwort gezielt untersucht wurden, gibt die FDA die Häufigkeit mit 28 pro 100.000 Personenjahren an, wobei alle Fälle in der Studie milde verliefen.
Die Daten der FDA zeigen aber auch, dass die Prävalenz ab dem 4. Behandlungsjahr zunimmt. Die Beweiskraft der Prävalenzstudie ist allerdings gering und die FDA hält eine Kausalität deshalb keinesfalls für erwiesen. Dies dürfte auch zu bleiben, denn eine langfristige Beobachtungsstudie erscheint nicht realistisch, da die Teilnehmerzahl aufgrund des geringen absoluten Risikos sehr hoch sein müsste.
Ein weiteres potenzielles Langzeitrisiko sind atypische Frakturen am Femur. Bei der FDA trafen erstmals 2008 Berichte über Patienten ein, die unter der Therapie mit Bisphosphonaten atypische Oberschenkelfraktur erlitten hatten.
Die Lokalisation distal des Trochanter minor war ungewöhnlich und eine Erklärung durch ein Trauma fehlte. Inzwischen haben fünf Beobachtungsstudien eine Assoziation mit der Einnahme von Bisphosphonaten beschrieben.
Die Odds Ratios waren besonders hoch, wenn den Berechnungen eine 2010 von der American Society for Bone and Mineral Research veröffentlichte Falldefinition zugrunde gelegt wurde, die unter anderem die Verdickung der Corticalis des Knochens thematisierte.
Nach einer Hypothese sollen Bisphosphonate die Bildung eines stark mineralisierten Knochens stimulieren, dem es aber an der nötigen Stabilität mangele. Diese These wird allerdings nicht von den Daten einer randomisierten Studie (FLEX) bestätigt, schreiben die FDA-Mitarbeiter. Dort seien keine histomorphologischen Hinweise auf eine Abnahme der Knochenqualität unter der Therapie mit Bisphosphonaten gefunden worden.
Im Gegensatz zu den Beobachtungsstudien wurde in einer bevölkerungsbasierte Untersuchung aus Dänemark keine signifikante Häufung von atypischen Femurfrakturen gefunden. Der Grund für die Diskrepanz könnte darin bestehen, dass die Frakturen sehr selten sind.
Sie sind ganz sicher sehr viel seltener als die typischen Oberschenkelhalsfrakturen, denen durch die Therapie mit Bisphosphonaten effektiv vorgebeugt wird, wie eine Reihe von randomisierten klinischen Studien gezeigt hat.
Die klinischen Studien zur Wirksamkeit von Bisphosphonaten reichen heute bis zu einer Therapiedauer von zehn Jahren. In einigen Studien wurde die Therapie aber nach 3 bis 5 Jahren abgesetzt, ohne dass dies zu einem sofortigen Verlust an Knochenmineraldichte oder einem Wiederanstieg des Knochenbruchrisikos geführt hat.
Die FDA hält es deshalb für vorstellbar, dass die Therapie nach einiger Zeit ohne Nachteile für den Patienten unterbrochen werden kann. Zur Diskussion steht eine Therapiepause („drug holiday“). Sie wurde in einer Studie mit Risedronat untersucht. Dort hatten die Patienten im 8. Jahre eine für sie sichere Pause eingelegt. Mit gerade einmal 32 Patienten lassen sich nach Ansicht der FDA aber keine weitreichenden Schlüsse aus der Studie ziehen.
Keine Bestätigung hat die FDA für ein erhöhtes Risiko von Ösophaguskarzinomen gefunden. Der Verdacht war im Januar 2009 durch eine Analyse der FDA-Datenbank (AERS) aufgekommen. Eine Induktion von Krebserkrankungen in der Speiseröhre wäre zwar plausibel, schreiben die FDA-Mitarbeiter, da Ösophagitis und ösophageale Ulzera zu den bekannten Nebenwirkungen von Bisphosphonaten gehören.
In den großen Patientenregistern wie der United Kingdom’s General Practice Research Database wurde aber bisher eine Anstieg von Krebserkrankungen unter Patienten beobachtet, die mit Bisphosphonaten behandelt wurden.
Wie die FDA auf das Gutachtervotum reagieren wird, ist unklar, zumal die Empfehlungen wenig konkret ausfielen. Eine Entscheidung wird für November erwartet.
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