Medizin

Medizinnobelpreis: Die zwei Verteidigungslinien des Immunsystems

Montag, 3. Oktober 2011

Stockholm – Der diesjährige Nobelpreis für Medizin und Physiologie wurde in diesem Jahr an drei Immunologen vergeben. Die eine Hälfte des Preisgeldes von 10 Millionen Schwedischen Kronen (rund eine Million Euro) teilen sich der US-Amerikaner Bruce Beutler, Chicago, und Jules Hoffmann aus Luxemburg für Entdeckungen zur Aktivierung der angeborenen (unspezifischen) Immunabwehr. Die andere Hälfte erhält der Kanadier Ralph Steinman, Montreal, für seine Entdeckung der dendritischen Zellen und ihre Rolle in der erworbenen (spezifischen) Immunität.

Das menschliche Immunsystem hat zwei Abwehrlinien. Die erste ist das unspezifische oder angeborene Immunsystem. Bakterien, Viren oder andere Krankheitserreger, die die Epithelbarriere von Haut oder Schleimhaut überwunden haben, werden von Makrophagen und anderen Zellen angegriffen. Auch das Complementsystem gehört zu diesem stammesgeschichtlich sehr alten System, das nicht zwischen den einzelnen Erregern unterscheiden kann.

Dies ist erst in der zweiten Verteidigungslinie möglich: Das erworbene oder spezifische Immunsystem kann mit T- und B-Zellen gezielt Erreger angreifen. Das erhöht nicht nur die Effizienz der Abwehr. Es vermeidet auch Kollateralschäden, die beim unspezifischen Immunsystem unvermeidlich sind.

Lange Zeit war unklar, wie die beiden Abwehrlinien des Immunsystems aktiviert werden. Die Sensoren der angeborenen Immunabwehr wurden erst Mitte der 1990er Jahre entdeckt. Jules Hoffmann berichtete 1996 in Cell über Experimente an der Fruchtfliege. Bei Drosophila hing die Immunabwehr gegen Bakterien und Pilzen davon ab, dass die Tiere eine intakte Version des Gens Toll exprimierten.

Die Bezeichnung Toll soll von dem Ausruf der späteren Nobelpreisträgerin (1995) Christiane Nusslein-Volhard herrühren, die bei der Entdeckung 1985 ausgerufen haben soll „Das ist ja toll“. Gewissermaßen ein Heureka-Erlebnis.

Anfangs schien Toll vor allem an der Embryonalentwicklung beteiligt zu sein. Hoffmann konnte jedoch zeigen, dass es auch in der angeborenen Immunabwehr als Sensor für Krankheitserreger eine Rolle spielt. Ohne „Toll“ bleibt dieser Arm des Immunsystems blind gegen Angreifer.

Einen ähnlichen Sensor, den „Toll-like receptor“ (TLR) entdeckte 1998 Bruce Beutler. Der Immunologe erforschte damals, wie Lipopolysaccharide (LPS) einen septischen Schock auslösen. LPS sind Bestandteile in der äußeren Membran von gramnegativen Bakterien. Ihre Freisetzung beim Zerfall von Bakterien löst eine heftige Reaktion des angeborenen Immunsystems aus, die Beutler schließlich bei Mäusen auf die Anwesenheit von TLR auf Abwehrzellen zurückführen konnte.

TLR fungiert wie Toll als Sensor für das Immunsystem. Später wurde entdeckt, dass diese Sensoren bei einfachen Organismen wie der Fruchtfliege in ähnlicher Weise funktionieren wie bei Säugetieren und beim Menschen.

Die Entdeckungen von Hoffmann und Beutler haben geradezu zu einer „Explosion“ in der Erforschung des angeborenen Immunsystems geführt, schreibt das Nobelpreiskomitee. Etwa ein Dutzend verschiedener TLR seien bisher bei Menschen und Mäusen entdeckt worden. Sie sind aus heutiger Sicht eine von vier „pattern-recognition receptors“ des angeborenen Immunsystems.

Die anderen sind „C-type lectin receptors“ (CLR), „nucleotide-binding oligomerization domain“ (NOD), „leucine-rich-repeat containing receptors“ (NLR) und „retinoic acid–inducible gene I protein“ (RIG-I). Mediziner sind mit diesen Begriffen derzeit wenig vertraut. Es gibt jedoch, wenn auch seltene genetische Erkrankungen, bei denen Defekte in den „pattern-recognition receptors“ schwere Immundefekte auslösen.

Mihai Netea von der Radboud Universität in Nijmegen hat kürzlich im New England Journal of Medicine (2011; 364: 60-70) einige Beispiele genannt. So haben Menschen mit einem Defekt in den Genen MyD88 oder IRAK (sie sind an der Transduktion, der Weiterleitung der TLR-Signale beteiligt) zu Beginn des Lebens eine schwere Immunschwäche. Als Kleinkinder erkranken sie an Meningitis und bakteriellen Septikämien. Die Säuglingssterblichkeit beträgt 30 bis 40 Prozent.

Überlebende haben im Erwachsenenalter kein erhöhtes Infektionsrisiko mehr. Dann werden sie vom erworbenen Immunsystem, das in den ersten Lebensjahren erst trainiert werden muss, ausreichend geschützt. T-Zellen halten mit Unterstützung von B-Zellen und deren Antikörpern mögliche Erreger in Schach. Gedächtniszellen bereiten den Körper auf zukünftige Angriffe vor.

Auch das erworbene Immunsystem benötigt ein Frühwarnsystem, um zu entscheiden, welche Fremdstoffe, die die Haut- oder Schleimhautbarriere durchdringen, dem Körper möglicherweise gefährlich werden können. Diese Aufgabe übernehmen die dendritischen Zellen, die Ralph Steinman 1973 entdeckt hat.

Der Forscher vermutete damals bereits, dass die Zellen eine wichtige Rolle im Immunsystem spielen. Schließlich finden sich die dendritischen Zellen in der Epidermis und den Schleimhäuten von Darm, Atemwegen und anderen Körperoberflächen, die mit potentiellen Krankheitserregern in Verbindung treten.

Steinmans Entdeckung stieß, so das Nobelkomitee, anfangs auf Skepsis. Steinman konnte jedoch in weiteren Experimenten die heute allgemein akzeptierte Aufgabe der dendritischen Zellen belegen. Als antigen-präsentierende Zellen nehmen sie Fremdstoffe auf, die sie an T-Zellen weiterleiten. Die aktivierten T-Zellen lösen dann eine Kaskade von Immunreaktionen aus, die den menschlichen Körper vor Krankheitserregern schützen.

Steinman konnte später auch zeigen, dass angeborenes und erworbenes Immunsystem kooperieren. Dendritische Zellen sind für den Erfolg von Impfstoffen erforderlich und sie spielen vermutlich auch bei der körpereigenen Immunantwort gegen Krebsleiden eine Rolle. Die Forschung versucht derzeit, die Fähigkeiten von dendritischen Zellen für Impfstoffe auszunutzen. Diese neuartigen Impfstoffe haben die Klinik aber noch nicht erreicht.

Leider arbeitet das erworbene Immunsystem nicht fehlerfrei. Wenn Antigene von Hausstaub, Pollen und anderen harmlosen Substanzen in Haut- und Schleimhaut eindringen, kann es zu einer Allergie kommen. Auch an der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen sollen dendritische Zellen beteiligt sein.

Eine unrühmliche Rolle spielen sie bei Infektionen mit dem Immunschwächevirus HIV. Das Virus benutzt die antigen-präsentierenden Zellen als Fähre, um in den Lymphknoten die CD4-Zellen zu infizieren. Die dendritischen Zellen sind möglicherweise auch ein Rückzugsgebiet, in dem das HI-Virus vor den Wirkstoffen der antiretroviralen Therapie sicher ist – um sich nach deren Unterbrechung rasch wieder im Blut zu zeigen. Nach dieser Hypothese wären dendritische Zellen ein wesentlicher Grund, warum die antiretrovirale Therapie dauerhaft durchgeführt werden muss.

Bruce Beutler, 1957 in Chicago geboren, ist heute Professor für Genetik und Immunologie am Scripps Research Institute in La Jolla/Kalifornien. Jules Hoffmann, Jahrgang 1941, leitete nach einer zwischenzeitigen Tätigkeit in Marburg zwischen 1974 und 2009 das Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire in Straßburg. Er war 2007/2008 Präsident der französischen Akademie der Wissenschaften. Der 1943 in Montreal geborene Ralph Steinman arbeitet seit 1970 an der Rockefeller University in New York, wo er ein Center for Immunology and Immune Diseases leitet. © rme/aerzteblatt.de

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DrHydroxy
am Dienstag, 4. Oktober 2011, 10:34

Kleine Korrektur

Bruce Beutler ist seit kurzem wieder am UT Southwestern Medical Center in Dallas, Texas, wo er Direktor des neuen Center for the Genetics of Host Defense wurde. In Dallas hat er schon von Mitte der 80er bis 2000 gearbeitet und viele der nun ausgezeichneten Entdeckungen gemacht.
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